فارماکولوژي دانشي ر ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک

فارماکولوژي دانشي است که در ارتباط با داروها و تاثير مواد شيميايي بر روي سيستم هاي بيولوژيک بحث مي کند.بطور کلي فارماکولوژي پزشکي در پيشگيري تشخيص و درمان بيماري ها به ما کمک مي کند.

:Toxicology سم شناسي دانشي است که درباره ي تاثير سموم بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.ميتوان گفت توکسيکولوژي شاخه اي از فارماکولوژي است که درباره ي تاثيرات سوء مواد شيميايي و داروها بر سيستم هاي زنده بحث مي کند.

داروها ، حشره کش ها ، آفت کش ها ، سموم حيواني ، سموم گياهي ، سموم شيميايي و سموم راديواکتيو همه در حوزه ي سم شناسي قرار مي گيرند.

مهم:طبق تعريف پاراسلسوس)پدر علم سم شناسي(همه ي مواد در دنيا سم هستند و آنچه که فرق بين سم و دارو را مشخص مي کند دوز است.)آب هم ميتواند سم باشد!(

دارو:مولکول کوچکي است که وقتي وارد بدن بشود مي تواند باعث تغيير در عملکرد بدن به نفع بهبودي بيماري گردد. داروها مي توانند مواد ارگانيک ، نيمه ارگانيک ، معدني ، پروتئين ، ليپيد ، کربوهيدرات ، پپتيد و يا نوکلئيک اسيد باشند. بنابراين از نظر تيپ ، دارو مي تواند در حوزه ي مختلفي قرار بگيرد. ساير داروها از داروهاي بسيار کوچک در حد يک يون مثل ليتيوم تا پروتئين ها و آنزيم هايي به اندازه ي 50000Da مثل آنزيم ترومبوليتيک و استرپتوکيناز متغير است.

منابع داروها:داروها منابع مختلفي دارند که يا طبيعي ، نيمه سنتزي ، سنتزي و يا بيولوژيک هستند.

-1داروهاي طبيعي(:(Naturalاز منابع طبيعي بدست مي آيد مانند داروهاي گياهي)از جمله مورفين از گياه خشخاش ، آتروپين ، ديگوکسين ، هيوسين(، داروهاي حيواني)مانند انسولينو آنتي سرم ها؛انسولين تا چند وقت

پيش از خوک و گاو تهيه مي شد ولي بدليل ايجاد آلرژي امروزه به اين شکل تهيه نمي شود(،داروهاي معدني)مانند آهن ، کلسيم و روي(،ميکروارگانيسم ها)مانند پني سيلين(.
-9داروهاي نيمه سنتزي(:(semi syntheticاين داروها base طبيعي و Natural دارند که با يک تغيير اندک در ساختمانشان به داروهاي نيمه سنتزي تبديل مي شوند.مثال:آموکسي سيلين و آمپي سيلين که آنيونپي سيلين)پني سيلين هايي که يک گروه آنين به آنها اضافه کرده اند(هستند.

-3داروهاي سنتزي(:(syntheticباالي %29 از داروها در اين دسته قرار ميگيرند.مانند استامينوفن ، ديازپام و….

-4بيوتکنولوژي:برخي از داروهايي که از روش هايي مانند مهندسي ژنتيک و DNA نوترکيب تهيه مي شوند در اين رده قرار مي گيرند مثل داروهاي ضد سرطاني و ضد ويروسي و گروه دارويي واکسن ها.
کالس بندي داروها:معموال برسه اساس داروها را طبقه بندي مي کنند:

-1براساس تاثير دارو بر قسمتي از بدن)مثل داروهاي CNS depressant که بر CNS اثر مي گذارند،داروهاي Bronchodilator که بازکننده برونش هستند يا شل کننده هاي عضالت(

-9براساس کاربرد باليني)مثل داروهاي ضد فشارخون ، ضد ديابت ، ضد درد(

-3براساس ساختمان شيميايي دارو)مثل داروهاي کاتکول آميني ، نوراپي نفرين ، اپي نفرين ، دوپامين يا استروئيد ها مثل مورفين و يا ترامادول ، بنزوديازپين ها ساختمان شيميايي آن ها مانند ديازپام است و يا باربيتورات ها که مشتقات اسيد باربيتوريک هستند.(

نام گذاري داروها:داروها 3 نام دارند:

-1نام (genericعمومي( -9نام تجاري -3نام شيميايي

نام generic معموال يک الگوي خاص دارد؛مثال در مورد خانواده بنزوديازپين ها،همگي به “پام” ختم مي شوند مثل:ديازپام ، لورازپام يا در مورد داروهاي ?-blocker که براي تپش قلب و فشارخون کاربرد دارند همگي به”لول”ختم مي شوند مثل:پروپرانولول ، متوپرولول ، تيمولول يا گروه پني سيلين ها همگي به “سيلين” ختم مي شوند.

به نام تجاري برند نيز مي گويند. براي مثال داروي Indral به عنوان برند پروپرانولول شناخته مي شود.

داروها را از لحاظ چگونگي تهيه از داروخانه توسط افراد به دو دسته (OTCبدون نسخه( و Prescripyion )حتما نياز به نسخه پزشک دارد(تقسيم مي کنند. ليست داروهاي OTC را از سايت سازمان غذا و دارو ميتوان تهيه کرد).)FDA

کليات فارماکولوژي در دو بحث Pharmakokinetic و Pharmacodynamic گنجانده مي شود. فارماکوکينتيک به تاثير بدن برروي دارو مي پردازد. در واقع در فارماکوکينتيک به سرنوشت دارو در بدن)جذب ، توزيع ، متابوليسم ، دفع(پرداخته مي شود.برعکس فارماکوديناميک به تاثير دارو بر بدن مي پردازد. به اين ترتيب که مکانيسم اثر دارو چيست و به چه گيرنده هايي متصل مي شود و چه اثرات و side effect هايي دارد.

اگر بخواهيم کليات فارماکوکينتک و فارماکوديناميک را بررسي کنيم ، وقتي دارويي را مصرف مي کنيم بعد از فرآيند جذب )ورود دارو پس از تجويز به گردش خون سيستميک( که بستگي به نوع تجويز دارو دارد.)براي مثال اگر تجويز بصورت IV باشد مستقيما وارد خون شده و جذب باال))%199 دارد. اما گاهي اوقات که دارو را بصورت IM يا زيرجلدي تجويز کنيم ، يا حتي بصورت خوراکي جذب آن بصورت %199 نخواهد بود در جريان خون گردش مي کند و توزيع مي شود)فرآيند )Distribution

هنگام تجويز ، دارو يک ماده خنثي است که با توجه به ماهيت دارو در قسمت هاي مختلف بدن توزيع مي شود. براي مثال اگر داروي ايبوبروفن را براي رفع سردرد مصرف کنيم پس از سرريز ممکن است وارد قسمت هاي ديگر از جمله قلب ، کبد ، کليه و CNS شود به همين دليل بحث تجويز دوز استاندارد دارو بسيار مهم است. پس از فرآيند توزيع ، بحث متابوليسم دارو مي باشد که ارگان اصلي متابوليزه کننده در اين زمينه کبد مي باشد و بخش عمده اي از داروها در حالت کلي توسط کبد متابوليزه شده و از بين مي روند.در نهايت نيز دارو بايد از بدن دفع شود که به مجموع اين فرآيند فارماکوکينتيک گويند.

در فارماکوديناميک بحث مکانيسم اثر دارو و عوارض جانبي و تاثيرات دارو بررسي مي شود. براي مثال وقتي پروپرانولول را مصرف مي کنيم گيرنده هاي ?1 قلب را آنتاگونيزه کرده و باعث کاهش ضربان قلب و برادي کاردي مي شود. اما اگر در مورد مصرف پروپرانولول Over dose کنيم دچار ايست قلبي مي شويم.

اولين مرحله در شروع بحث فارماکوديناميک تعامل دارو با گيرنده است. فرآيند مقدار پاسخ Dose) )response در فارماکوديناميک مطرح مي شود. اين پديده بيان مي کند که در هرقدر Dose دارو بيشتر شود ، مقدار پاسخي که از دارو انتظار داريم نيز بيشتر خواهد شد.

همچنين مکانيسم سميت دارو در حوزه ي فارماکوديناميک مطرح مي شود.

تقريبا در مورد همه ي داروها اين مسئله وجود دارد که وقتي دارو وارد بدن مي شود ، بايستي روي گيرنده هاي خود اثر بگذارد ، گيرنده را فعال کند که به دنبال آن يک سري وقايع intra cellular اتفاق مي افتد که در نهايت مي توانيم اثر دارو را ببينيم. گيرنده يا رسپتورها معموال ملکول بزرگي مانند پروتئين ها يا حتي اسيدهاي نوکلئيک يا حتي آنزيم ها و يا فرآيندهاي فيزيولوژيک هستند ، بدين معنا که يک دارو يک فرآيند فيزولوژيک را Block يا Activate مي کند.مثال هايي از اين مورد گيرنده هاي نوروترانسميتر يا فرآيند مربوط به neurotransmitter reuptake transporters مي باشد.براي مثال نوروترانسميتري مثل نوراپي نفرين وقتي که آزاد مي شود ، بخشي از نوروترانسميتر به داخل عصب باز ميگردد. اين عمل را يک حامل مخصوص انجام مي دهد. گاهي اوقات داروها اين حامل را نيز مهار مي کنند. در برخي اوقات رسپتورها مي توانند يک کانال يوني باشند؛ براي مثال در مورد داروي ديازپام ، برروي گيرنده GABA ، يک گيرنده يوني مي باشد.

آگونيست:دارويي است که برروي گيرنده متصل مي شود و گيرنده را فعال مي کند.

آنتاگونيست:دارويي است که بر روي گيرنده متصل مي شود و از فعال شدن آن توسط آگونيست جلوگيري مي کند.

طبق تئوري جديد گفته مي شود که گيرنده ها به 9 شکل در بدن وجود دارند: فعال))Ra و غيرفعال).)Riدر بدن هميشه يک تعادل بين گيرنده هاي فعال و غيرفعال وجود دارد ، بنابراين بدون اينکه حتي دارو برروي يک گيرنده اثر کند و آن را فعال کند ، گاهي اوقات خود گيرنده ها يک حالت فعال دارند که به آن Constitutive activity يا فعاليت ذاتي گيرنده ها گويند.

گيرنده فعال که در حالت عادي خود فعاليت ذاتي دارد ، باعث برانگيختن يک سري واکنش هاي درون سلولي )signaling(مي شود اما در خصوص گيرنده هاي غيرفعال اين اتفاق نمي افتد و نمي تواند عوامل اجرايي و signaling را فعال کند.

بطور کلي آگونيست دارويي است که بيشتر به گيرنده فعال تمايل دارد و در صورت اتصال به آنها باعث فعال شدن effector هاي درون سلولي و در نهايت پاسخ و اثر دارو مي شود.

قاعدتا وقتي يک دارو تجويز مي شود ، به دو قسمت متصل مي شود ، يا به گيرنده هاي مخصوص خود))receptor site متصل مي شود که هدف اصلي ما نير هست. اما گاهي دارو به قسمت هايي متصل مي شود که در اصال نبايد اتصال يابد ولي اجتناب ناپذير است به اين قسمت ها inter binding site مي گوييم. براي مثال وقتي دارو وارد خون مي شود ، بخشي از آن به آلبومين اتصال مي يابد و يا حتي وقتي که دارو به بافت هاي ديگر منتقل مي شود ، به پروتئين هاي اين بافت ها اتصال مي يابد ولي اين قسمت از دارو مورد استفاده نمي باشد و بنابراين هميشه فرم آزاد دارو که به پروتئين ها متصل نيست مي تواند به قسمت هاي مختلف بدن متصل گشته و اثر خود را اعمال کند.

(Effectorعوامل اجرايي(: وقتي يک دارو)مثل نوراپي نفرين( برروي گيرنده اش متصل مي شود ، گيرنده را فعال مي کند و به دنبال آن عوامل اجرايي فعال مي شوند. عمل کننده ها))effectorدر واقع فرآيندهاي درون سلولي هستند که توسط دارو فعال مي شوند. براي مثال نوراپي نفرين بر روي گيرنده هاي ? خود برروي قلب اثر مي گذارد. گيرنده هاي ? از نوع گيرنده هاي متصل به پروتئينG مي باشند.

پروتئينG سه قسمت ?،?،? دارد. اگر نوراپي نفرين به اين گيرنده هاي خود متصل شود ، پروتئين G را فعال کرده و پروتئين G خود به يک آنزيم متصل گشته و آن آنزيم را فعال مي کند. در اين مثال آنزيم مورد نظر ما آدنيليل سيکالز مي باشد که ATP را به C.Amp باعث افزايش ضربان قلب مي شود.

بنابراين effector هاي ما آدنيليل يا فسفوليپازC ، يا تيروزين کيناز و يا کانال سديم پتاسيم مي باشد. وقتي که دارو وارد بدن مي شود ، با اثر بر روي گيرنده خودش ، آن را فعال کرده و بنابراين ما تاثير دارو را ميبينيم. اگر اين تعامل را بصورت يک نمودار نمايش دهيم ، در اين صورت ارتباط بين مقدار دارو و پاسخ را منحني مقدار- پاسخ مي گوييم. در اين منحني اگر محور x را مقدار دارو))Dose و محور y را effect قرار مي دهيم ، در اين صورت انتظار داريم هرقدر مقدار دوز بيشتر شود ، اثر نيز بيشتر شود. ولي از آنجا که در اين اثر در نهايت تمام مي شود ، پايان آن به صورت خط راست در مي آيد.

در اين نمودار نقطه اي داريم که حداکثر اثر را نشان مي دهد که به آن Emax مي گوييم. مثال داروي مورفين را به عنوان يک اپيوئيد)ضد درد( مصرف مي کنيم و حداکثر اثر خود را ايجاد مي کند. به همين دليل به مورفين يک آگونيست کامل مي گوييم.

همچنين در اين منحني اصطالحي به نام Ec50 داريم که مخفف effective concentration مي باشد. در واقع بيانگر دوزي از دارو مي باشد که بتواند Emax %09 را ايجاد کند. در واقع اين منحني يک منحني باليني نيست بلکه در شرايط آزمايشگاهي و از بافت هاي ايزوله بدست آمده است. مثال در يک بافت ايوزله دهليز ، يک بافت دهليز را جذا مي کنند و بعد دارو را تزريق کرده و تعداد ضربان قلب را اندازه گيري مي کنند. اما اگر همين منحني را بر روي انسان بررسي کنيم ، منحني به همين شکل اما با اختالفاتي اندک ديده ميشود. به اين منحني ، منحني مقدار- پاسخ کميتي مي گويند.

)Emax(Efficacy يا حداکثر کارايي ، با داروهايي که full agonist هستند به صورت %199 ايجاد مي شود يعني اگر يک دارويي بت.اند Emax را ايجاد کند به آن full agonist يا آگونيست کامل مي گوييم. بعضي از داروها هستند که نمي توانند حداکثر کارايي را ايجاد کنند که به آن داروها (Partial agonistآگونيست نسبي( مي گوييم. در واقع efficacy تحت تاثير عوامل مختلفي چون دارو ، گيرنده و سيستم Effector هست.

اگر ما تاثير يک دارو را در جمعيت به همان شيوه قبلي محاسبه کنيم تنها تفاوتي که دارد اين است که اصطالحات تغيير مي کند. براي نمونه Ec50 به Ed50 تبديل مي شود که بيان کننده ي دوزي است که باعث ايجاد 50% حداکثر اثر شود. فرق اين منحني با منحني قبلي اين است که وقتي که بخواهيم اين عدد را برروي انسان ببريم ، قاعدتا نميتوانيم 19 يا 99 بيمار را تست کنيم. چون تعداد مريض ها خيلي زياد مي شود وقتي که تعداد زياد مي شود و چون نمي توان همه را در يک منحني جاي داد ، از لگاريتم دوز استفاده مي کنند و شکل آن عوض مي شود. در اين حالت لگاريتم دوز را دو محور X و محور Y همان Effect بماند ، منحني Sشکل مي شود.

اگر يک منحني داشته باشيم که اتصال دارو به گيرنده را نشان دهد((binding ، اگر محور x را دوز دارو و محور y را درصد اتصال دارو به گيرنده درنظر بگيريم ، در اينجا نيز يک (Bmaxحداکثر اتصال(داريم که در آن %199گيرنده ها متصل شده اند. قاعدتا دوزي از دارو که بتواند به %09 از گيرنده ها متصل شود بايد عددي بشود که نصفي از Bmax باشد که ما به اين عدد Kd مي گوييم. Kd عمال بايد معادل Ec50 باشد ، ولي Kd هميشه بيشتر از Ec50 است ، يعني هميشه در بدن تعداد گيرنده وجود دارند که به صورت يدکي هستند و به دارو متصل نمي شوند. به اين گيرنده ها ، گيرنده هاي يدکي مي گوييم.)چون )Kd<Ec50 تئوري که وجود گيرنده هاي يدکي را توجيه مي کند ، بيان مي کند که هرقدر تعداد گيرنده ها بيشتر باشد ، احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر و بنابراين امکان اثر بيشتر خواهد بود. حال اگر همين منحني را ب جمعيت تعميم دهيم قاعدتا محور x دوز و محور y پاسخ ما خواهد بود منحني ما همان منحني S شکل خواهد بود با اين تفاوت که بجاي Ec50 ، Ed50 )يعني دوزي که باعث %09 حداکثر اثر بشود.( در فارماکولوژي دو اصطالح ديگر به نام هاي Td50 و Ld50 داريم. )toxic dose (Td50 به معناي دوزي است که باعث سميت در %09 افراد مي شود. )lethal dose(Ld50 به معناي ميانگين دوزي است که باعث %09 مرگ و مير در افراد شود.

Ld50 را از مطالعه برروي حيوانات بدست آورده و سپس به انسان تعميم مي دهند)مستقيم روي انسان اجرا نمي کنند.(

بطور کلي براي مقايسه داروها از اين شاخص ها)Ed50 و…(استفاده مي کنند.بدين صورت که اگر دو داروي A و B داشته باشيم و Ed50 داروي 40mg A و داروي 60mg B باشد در آن صورت داروي A قوي تر و بهتر خواهد بود چون با دوز کمتر توانسته که همان اثر را اجرا کند. بنابراين ما با Ed50 ميخواهيم به قدرت دارئ برسيم.

قدرت((potency دارو مقدار دارويي است که باعث ايجاد يک اثر مي شود.در واقع با استفاده از منحني مقدار – پاسخ ، مي توانيم قدرت دارو را بدست آوريم. دارويي که Ed50 پايين تري داشته باشد ، قدرت بيشتري دارد.

– با توجه به 4 داروي A B C D کدام يک قوي تر است؟

پاسخ:ما زماني که بخواهيم دو دارو را از لحاظ قدرت بسنجيم ، فقط به Ed50 نگاه ميکنيم. بنابراين در اين نمودار داروي A قوي تر است چون با دوز کمتري توانسته 50% ماکزيمم اثر بخشي را نسبت به خودش)Ed50 هر دارو را بايد نسبت به ماکزيمم اثر خود سنجيد(ايجاد کند.

هرقدر فاصله ي بين Ed50 و Td50 زيادتر باشد ، داروي مورد نظر ما Safe تر است. مثال در داروي ديگوکسين فاصله ي بين Ed50 و Td50 کم است و بنابراين اگر بيماري Over dose کند ممکن است بميرد!

(Therapeutic Indexشاخص درماني(:شاخص درماني بايد براي داروها مشخص شود تا بفهميم که داروي مورد نظر ما Safe هست يا نه. شاخص درماني عبارت است از نسبت Ld50 يا Td50 به Ed50 )هر قدر اين ضريب بيشتر باشد ، داروي ما ايمن تر است.(

بعضي از داروها ، خيلي Safe نيستند و زمان تجويز اين گونه داروها بايد دقت کنيم تا فرد دچار مسموميت دارويي نشود. براي مثال تئوفيلين که در درمان آسم استفاده مي شود ، مي تواند اثرات جانبي بسيار خطرناکي داشته باشد.

آگونيست و آنتاگونيست

آگونيست کامل : دارويي که هنگام اتصال به گيرنده قادر به فعال کردن کامل سيستم عمل کننده است.)رسيدن به )Full agonist( )E.max

آگونيست نسبي): )Partial دارويي که برخالف آگونيست کامل توانايي فعال کردن کامل سيستم را ندارد حتي اگر گيرنده ها به وضعيت اشباع برسند.)به E.max نمي رسد( دليل آن هم اتصال به هر دو شکل فعال و غيرفعال گيرنده است. )Ra-Da , Ri-Di(

*در حضور يک آگونيست کامل، آگونيست نسبي به عنوان مهارکننده عمل مي کند.

*در کتاب راجع به آگونيست نسبي نوشته است که تمايل آن به گيرنده Ra بيشتر از Ri است ولي استاد گفتهاند برابر است. همچنين در کتاب براي آگونيست خنثي گفته شده که تمايل آن به Ra و Ri برابر است و استاد به آن اشاره اي نکرده اند.

آگونيست معکوس): )inverse agonist دارويي که تمايل بيشتري به Ri نسبت به Raدارد. و از تبديل Ri به Ra جلوگيري مي کند. در واقع با اتصال به Ri و اشغال آن، تعداد Riها را کم کرده و تعادل Ra و Ri را جابجا نموده و از تبديل Ri به Ra جلوگيري ميکند.

مثال: GABA-A نوروترانسميتر مهاري در مغز است. در نتيجه تحريک گيرنده هاي GABA-A باعث رخوت و سُستي ميشود.

داروي ديازپام و در واقع خانواده بنزوديازپينها عملکرد آرامبخشي دارند و مکانيسم اثر آنها آگونيست کامل GABAA receptor است.

بتاکاربولينها آگونيست معکوس گيرندههاي GABA-A هستند و باعث تشنج و اضطرابزايي ميشوند. آنتاگونيست: دارويي که اثر آگونيست را معکوس)مهار( ميکند. انواع آنتاگونيست :

.1 فارماکولوژيک : آنتاگونيست روي همان گيرندهاي اثر ميگذارد که آگونيست اثر ميکند. مثال:
نوراپينفرين آگونيست و پروپرانولول آنتاگونيست گيرند B1 قلب است.
.9 فيزيولوژيک : آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم مختلف اثر يکديگر را خنثي ميکنند. مثال:
گلوکوکورتيکوييدها و انسولين
.3 شيميايي

)1آنتاگونيست فارماکولوژيک:

الف( آنتاگونيست رقابتي)برگشت پذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست ميتوان غلبه کرد.)اغلب داروها(

ب( آنتاگونيست غيررقابتي)برگشت ناپذير( : با افزايش دوز آگونيست به اثرات آنتاگونيست نميتوان غلبه کرد. مثال: در فئوکروموسيتوما )تومور ترشحکنندة اپي نفرين غده آدرنال( ناچاريم از آنتاگونيست برگشتناپذير گيرندههاي آلفا به نام فنوکسيبنزامين استفاده کنيم.

*تفاوت آسپرين و ساير داروهاي ضدالتهاب استروييدي اين است که آسپرين به طور برگشتناپذير توليد ترومبوکسان A2 را مهار ميکند و به دليل همين اثربخشي خوب فقط از آسپرين براي رقيق کردن خون در افراد دچار سکتة قلبي استفاده ميشود.

*اگر آنتاگونيست برگشتناپذير را به همراه آگونيست کامل استفاده کنيم هرگز نميتوانيم به E.max برسيم و منحني ما شبيه partial agonist ميشود

)2آنتاگونيست فيزيولوژيک: آنتاگونيست و آگونيست با 9 مکانيسم متفاوت اثر همديگر را خنثي ميکنند

مثال : -1 درمان برونکواسپاسم ناشي از هيستامين به وسيلة اپينفرين ؛ -9 گلوکوکورتيکوييدها)افزايش قند خون( و انسولين)کاهش قند خون( ؛ -3 در مسموميت با پروپرانولول از گلوکاگون استفاده ميکنيم.

)3 آنتاگونيست شيميايي:آنتاگونيست مستقيماً به آگونيست متصل ميشود و آن را غيرفعال ميکند.

مثال: -1 شالتورها: پادزهرهايي که براي درمان مسموميت با فلزات استفاده ميشوند)مثل ديمرکاپول براي مسموميت با سرب يا EDTها و کلسيم( ؛ -9 پراليدوکسيم پادزهر مسموميت با ارگانوفسفرهها.
مکانيسمهاي پيام رساني Signaling

زماني که دارو به گيرنده متصل ميشود سيستمهاي پيامرساني درون سلولي را فعال ميکند.

انواع سيستم : Receptor-effecter

)1 گيرنده درون سلول):)intracellular receptor که بايد داروي ما قابليت عبور از غشا را داشته باشد و حالليت در چربي اش باال باشد. مثال : استروييدها،هورمونهاي تيروييدي، کورتيکواستروييدها، هورمونهاي جنسي ) *بقيه گيرنده ها گيرنده Transmembrane دارند.

2 گيرندة تيروزين کيناز: زماني که فعال ميشود با خاصيت آنزيمي خود اثرات دارو را در سلول اعمال ميکند. مثال : گيرندة انسولين

)3 گيرندة شبه تيروزين کيناز: خودش خاصيت تيروزين کينازي ندارد، بلکه به يک سري سوبستراهاي ديگر متصل است که آنها خاصيت تيروزين کينازي دارند.مثال : مولکولهاي JAK-STAT، هورمون رشد، سيتوکينها

4 کانال يوني: مثال : -1 فعال شدن گيرندة GABAA توسط بنزوديازپين و ورود يون کلر به درون سلول

-5 فعال شدن گيرندة نيکوتيني در مغز توسط نيکوتين و ورود سديم به سلول گيرندة متصل به پروتين : ) GPCR( G پس از فعال شدن گيرنده، پروتيين G فعال شده و سپس به يک آنزيم متصل گشته و آنزيم اثرات دارو را در سلول ايجاد ميکند. مثال: اگر آنزيم از نوع آدنيالت سيکالز باشد توليد cAMPميکند و cAMPاثرات را ايجاد ميکند. )داروهاي مقلد سمپاتيک و پاراسمپاتيک(

تنظيم گيرنده ها))Receptor regulation :گيرندههايي که در بدن هستند توسط فرآيندهايي خاص از نظر تعداد ، موقعيت و حساسيت تنظيم ميشود. اين فرآيندها عبارتند از :

:Down regulation -1 در صورت مواجهه مداوم با آگونيست بعد از مدتي، جهت خودتنظيمي منفي با اثر دارو، بدن به طور خودکار تعداد گيرندهها را کم ميکند

:Up regulation -9 در صورت مهارشدن مداوم گيرندهها توسط آنتاگونيست بدن بعد از مدتي براي مقابله با اثر دارو تعداد گيرندهها را افزايش ميدهد.

تاکي فيالکسي: بعد از مدتي تجويز دارو، بيمار پاسخ الزم را به دارو نميدهد. در تاکيفيالکسي مکانيسمهاي تنظيم گيرندهها تاثيرگذارند.

چند نظريه براي نحوه تنظيم گيرندهها در سلول وجود دارد:

-1 مولکولهايي در درون سلول وجود دارند که بعد از استفاده از دارو به افکتورهاي درون سلولي متصل ميشوند و افکتورها را مهار ميکنند. مثال: مولکول B-arrestin در سلولهاي داراي گيرندههاي وابسته به G-pr به G-pr متصل ميشود و آن را مهار مي کند.

-9 در صورت استفاده از آگونيست، سلولها گيرنده و آگونيست را باهم به داخل خود مي برند. که يا گيرنده به سطح سلول برگردانده ميشود يا همراه آگونيست تجزيه ميشود.

-3 در زمان استفاده مرتب از يک آگونيست، سوبستراهاي ضروري درونسلولي کاهش مييابد.

فارماکوکينتيک

فارماکوکينتيک :(pharmacokinetic(

همانطور که قبال ذکر شده است فارماکوکينتيک يعني مباحث مربوط به جذب ,توزيع ,متابوليک و دفع دارو ها.يعني در واقع فارماکوکينتيک يعني سرنوشت دارو در درمان.يعني ميخواهيم بدانيم چه اتفاقي براي بدن ميافتد وقتي که دارويي تجويز ميشود.

:The fate of drugs

اصطالح سرنوشت دارو در بدن يا the fate of drug در واقع اين را نشان ميدهد که وقتي يک دارويي تجويز شد در پروسه اول قاعدتا بايد از هر محلي که وارد بدن شد جذب خون شود.
چرا گفته ميشه گردش خون سيستميک؟چون وقتي يک دارو به صورت خوراکي مصرف ميشود از طريق وريد باب وارد کبد ميشود و در کبد توسط آنزيم هاي کبدي تجزيه ميشود و ممکنه بخش از دارو يا حتي تمام آن در کبد متابوليزه شود و به گردش خون سيستميک وارد نگردد.

مثال داروي ليدوکائين که يک داروي بي حسي موضعي است اگر به صورت خوراکي مصرف شود در کبد تحت تاثير آنزيم هاي کبدي از بين ميرود.به اين فرآيند اثر عبور اول يا first pass effect ميگويند.

به صورت طبقه بندي:

اول تجويز دارو administration:

داروها به روش هاي مختلفي تجويز ميشود:

-1خوراکي

-2تزريقي:IV-ID-IM-Subcutaneous

topical-3 )پمادها(

و يا هر روش ديگري

حال هر زماني که در هنگام تجويز دارو هدف درمان سيستميک باشد بايد دارو در مرحله بعدي جذب شود.وقتي که فرآيند جذب رخ داد و دارو وارد جريان خون شد,بايد به قسمت هاي مختلف بدن توزيع شود.
بنابرين دارو در فرآيند توزيع distribution از طريق خون به قسمت هاي مختلف بدن ميرود اما در اين قسمت نکته مهم اين است که دارو در خون به 2 صورت وجود دارد: -1فرم آزاد -2فرم متصل به پروتئين هاي پالسما که به اين دو صورت تا اطراف بافت ميرود.ولي هنگام ورود به بافت دارو بايد به صورت فرم آزاد باشد وبه صورت متصل با پروتئين نميتواند وارد بافت شود.در بافت دارو يا به بافت متصل ميشه يا نه.

گاهي اوقات دارو وارد بافت ميشه و باز مجددا redistribute ميشود و به داخل خون برميگردد و هميشه يک باالنسي بين اين دو حالت در بدن وجود دارد.

فرآيند بعدي متابوليسم است.متابوليسم عمده در کبد صورت ميگيرد)استاد به کبد کارخونه متابوليسم ميگويد(داروها توسط کبد متابوليزه ميشوند و ازبين ميروند و به اين صورت اثر دارو کم ميشود.

بعد از اينکه فرآيند متابوليسم انجام شد ,دارو بايد از بدن دفع شود.زيرا براي هميشه نميتواند در بدن بماند.لذا دارو يا دفع و يا حذف ميشود.))excretion or elimination ارگان اصلي دفع کليه است.البته اغلب دارو ها توسط کبد نيز دفع ميشوند.استثنا هم وجود دارد که دارو از طريق روده و يا از طريق غدد عرق و غدد شيري نيز دفع شود.

به هر حال چيزي که همه متوجه آن شديم اين است که دارو وقتي وارد مناطق مختلف بدن ميشود از غشا هاي بيولوژيک بدن عبور ميکند.پس همان رفتاري را دارد که در فيزيولوژي مطالعه کرديم. يعني شبيه مولکول هاي مختلف براي عبور از غشاها از روش هاي انتشار ساده , انتشار تسهيل شده,انتقال فعال,اگزوسيتوز,اندوسيتوز و حتي پينوسيتوز تبعيت ميکند.

درباره داوهايي که از طريق انتشار منتقل ميشوند يک قانون وجود دارد به نام : fick ‘s law

طبق اين قانون سرعت عبور مولکول ها يا دارو ها از غشاهاي زيستي به عوامل مختلفي بستگي دارد:

-1اختالف غلظت بين دو طرف غشاء(:(concentration که هرچه بيشتر باشد سرعت عبور بيشتر است.

C1-c2

-2ضريب نفوذ پذيري (permeability coefficient( هر چقدر بيشتر باشد سرعت عبور نيز بيشتر است.

?نفوذ پذيري به عوامل زير بستگي دارد:

)1حالليت دارو

)2موقعيت دارو

)3سايز دارو

)4ميزان يونيزه و غير يونيزه بودن دارو.که در يونيزه بودن امکان delivery از يک سمت غشاء به طرف ديگر کمتر است.

-3مساحت غشاء:هرچه بيشتر باشد احتمال عبور و سرعت عبور بيشتر است.

-4ضخامت غشاء:هرچه کمتر باشد احتمال عبور بيسشتر است.مثال دارو ها از ريه بيشتر جذب ميشوند زيرا ضخامت غشاء کمتر است.

فرمول : fick ‘s law

؟؟دارو بيشتر از معده جذب ميشود يا روده؟؟:روده:زيرا مساحت غشاء بيشتر است.

**نکته:تنها راه درمان ديابت نوع يک تزريق است.ولي تمايل زيادي براي تجويز انسولين استنشاقي وجود دارد که هنوز موفق نشده اند.

:Water and Lipid Solubility of Drugs

? بعضي از داروها داراي بار الکترواستاتيک هستند )يعني حالليت آن ها در آب بيشتر است(پس تمايل دارند از طريق polar ها يا منافذي که شرايط انتقال دارو هاي قطبي را دارند؛عبور کنند.
? بعضي از دارو ها، داروهاي حالل در چربي هستند که به واسطه ساختار شيمياييشان خيلي راحت از غشا عبور ميکنند.

? بعضي از دارو ها به هر حال از طريق کانال هاي مختلف عبور ميکنند.

? بعضي از دارو ها اسيد يا باز ضعيف هستند و ميزان جابهجايي دارو از يک طرف غشا به طرف ديگر به pH محيط بستگي دارد.

ما علت چيست؟

چون در يک قانون کلي…

– دارو هايي که اسيد ضعيف هستند در محيط بازي به صورت يونيزه در ميآيند و چون در حالت يونيزه مولکول بزرگ ميشود امکان عبور دارو از غشا کمتر ميشود.

– به همين صورت در مورد دارو هاي بازي ضعيف هم در محيط اسيدي به صوت يونيزه در ميآيند و عبور کاهش مييابد.

– دارو هاي اسيدي در محيط اسيدي غير يونيزه ميشوند و امکان جابهجايي وجود دارد.

– و دارو هاي بازي در محيط بازي غير يونيزه ميشوند و امکان جابهجايي وجود دارد.

*پس به طور کلي اگر دارو يونيزه شود امکان عبور از غشا هاي زيستي کم است.واگر دارو يونيزه نشود امکان عبور از غشا هاي زيستي هست.

حاال کجا به کار ميآيد؟

اصل استفاده از آن مربوط مي شود به رفع مسموميت دارويي است ولي افراد معتاد نيز از اين اصل استفاده مي کنند:(

-مثال:افرادي که معتاد هستند مورفين مصرف ميکنند. مورفين در واقع به صورت يک باز ضعيف است.پس وقتي که ميخواهند تست اعتياد بدهند قبل از تست آبليمو مصرف ميکنند.
اما علت:همانظور که گفته شدمورفين يک باز است وقتي که وارد کليه ميشود يک بخشي از دارو به صورت غير قطبي در ميآيد و مجدد بر ميگردد به همين خاطر نيمه عمرش معموال باالست. معتاديني که مورفين يا ترياک مصرف کند و حاال قرار است تست بدهند، آبليمو مصرف مي کنند.وقتي که آبليمو مصرف شود pHادرار )و يا pH کليه( اسيدي ميشود. باز )قليا( در محيط اسيدي به حالت يونيزه در ميآيد و در نتيجه تمام مورفيني که وارد کليه ميشود از طريق ادرار دفع ميشود. کافيست مثال چندوقت آبليمو را مصرف کنند در نتيجه هنگام تست اعتياد هيچ اثري از مورفين در ادرار ديده نميشود.

درمان مسموميت دارويي:

شما براي دارو هايي که اسيدي هستند يکي از راه هايي که بتوانيد براي دفع اين دارو ها را استفاده کنيد قليايي کردن ادرار با بيکربنات سديم است. پس شما چاره اي نداريد جز اينکه در بيمارستان فردي که با يک داروي قليايي دچار اوردوز شده را با اسيدي کردن ادرارش در دفع دارو کمک کنيد.

براي دارو هاي قليايي Detoxify کردن يا سم زدايي کردن دارو با استفاده از آمونيوم کلريد است که ادرار را اسيدي ميکنند.

:Henderson-Hasselbalch Equation

ما در مورد دارو هايي که اسيد يا باز هستند براي اينکه بفهميم چه نسبتي ز دارو در واقع يونيزه يا غير يونيزه است از يک معادله استفاده ميکنيم به عنوان Henderson-Hasselbach equation که ميگويد:
log ( ) = ?

”protonated” means associated with proton (Hydrogenion)

طبق اين فرمول ميتوانيم بفهميم مثال يک دارو مثل آسپرين که اسيدي است وقتي در يک محيط قليايي قرار بگيرد جند درصد از دارو در آن محيط ميماند و چند درصد نميماند.

اگر دارو به صورت يونيزه باشد در آن محيط trap ميشود و ميماند و اگر غير يونيزه باشد از غشا عبور مي کند و از محيط جابهجا ميشود.

اين معادله يک معادله کاربردي است که در درمان مسموميت استفاده مي شود مثال براي دارو هايي که اسيدي هستند بياييم و ادرار را قليايي کنيم با بيکربنات سديم و در مورد دارو هايي که باز هستند بياييم و ادرار را اسيدي کنيم با آمونيوم کلرايد.

روش هاي متعددي وجود دارد تا ميتوانيم از جذب دارو يا سم جلوگيري کنيم مثال در مسموميت با ديازپام، کاري که ميتوانيد انجام دهيد
.1 يا بايد از جذب سم جلوگيري کنيد که شست و شوي معده است .2 يا تجويز مادهاي که آن سم به آن متصل شود و دفع شود مثل activated charcoal )ذغال فعال(

.3 يا اينکه دفع را زياد کنيم که همراه اين روش از يک دارو مدرن مثل پروگزيمال استفاده ميکنيم که دفع از طريق کليه را زياد کند.

.4 يا روش ديگر استفاده از پادزهر داروست. مثال براي داروي ديازپام پادزهر فرومازنين (feromazenin?) است.
**در مسموميت با استامينوفن – N ? استيل سيستئين *** در مسموميت با فلزات سنگين ? شالتور فلزات سنگين جذب(:)Absorption

دارو وقتي که تجويز ميشود بايد از محل تجويز جذب سيستميک بشود پس بنابراين انتظارمان به غير از روش IV که روشي هست که جذب ما %111 است و به اصطالح به آن يک نيز ميگوييم در ساير روش ها جذب %111 نيست.

يک اصطالح داريم به نام فراهم زيستي (Bioavailibility) که با Fraction ( F، کسر( نشان داده ميشود.

پس تعريف فراهم زيستي درواقع کسري از دارو که پس از تجويز به گردش خون سيستميک ميرود است.

مثال شما وقتي که به طور مثال ??? يا ??? ميلي گرم آموکسيسيلين مصرف ميکنيد ايا تمام آن به گردش خون سيستميک ميرود؟ قاعدتاً نه. بخشي از آن توسط اسيد معده از بين ميرود،بخشي توسط کبد و بخشي از آن به بافتها مانند روده متصل ميشود در بخش فراهم زيستي اعمالي نظير جذب ناکامل دارو ،عبور کردن دارو از کبد و متابليزه شدن آن باعث ميشوند که دارو F %??% را نداشته باشد و به اين فرايند fist past metabolism ميگويند که يعني ورود دارو به کبد و از بين رفتن آن.
مثال دارو نيترو گليسيرين))NTGکه به صورت زير زباني مصرف ميشود اگر خوراکي مصرف شود قسمت عمده آن از بين ميرود و ميزان فراهم زيستي آن کاهش مييابد.

نحوه محاسبه:

اگر دارو را به صورت IV تزريق کنيم ،در نقطه صفر نمودار, F %??% است و رفته رفته غلظت پائين ميايد،اين کاهش به اين دليل است که دارو در بافتها توزيع ميشود و بخشي از آن نيز دفع ميشود و به اين دليل نمودار پائين ميايد.

يعني اگر به طور مثال ما هر 0و5 و ?% ساعت پس از تجويز دارو غلظت پالسمايي دارو را محاسبه کنيم مساحت زير نمودار که با نام area under the corve(AVC) ميشناسيم رفته رفته کم ميشود .

وقتي دارو را به صورت خوراکي تجويز مي کينم در لحظه صفر دارو به %??% نميرسد زيرا وارد شدن دارو به جريان خون سيستميک زمان ميبرد و بعد از انکه دارو به مرور زمان وارد شد نيز ديگر هرگز به نقطه صفر تزريق IV دارو نميرسد بنابراين به صورت منحنيدر ميايد. قاعدتاً مساحت زير نمودار خوراکي نميتواند به اندازهاي IV باشد)همراه کمتر است(:.

خوراکي AVC
Bioavailability = AVC(IV)

*اگر دارو مولتي دوز باشد يک قسمت از نمودار را محاسبه ميکنند.مانند شکل باال

جذب))absorbtion تحت تاثير ? عامل مي باشد:

-1روش تجويز:خوراکي-IV_SC_

?-جريان هون : رابطه مستقيم

?-غلظت دارو : رابطه مستقيم

)استاد توضيحات مختصري دادند و گفتند جدول خوانده شود )

– در حالتOral :اغلب دارو هارا شامل ميشود.

– در حالت : Sublingual or buccal دارو در دهان گذاشته مي شود و از طريق عروق دهان جذب ميشود.

– در حالت Intravenous يا داخل رگ: که داراي بيشترين concentration ميباشد

استفاده ازIV به صورت اورژانسي ميباشد

– در حالت :Inhalation به صورت اسپري استنشاقي است مخصوصاً براي respiratory disorder ها مثال آسم يا CUPD و داروهاي استنشاقي مانند هالوتان ،Ezotrol،infloran که از داروهاي مورد استفاده براي بيهوشي هستند.

– در حالت :topical که در واقع همان کرمها يا پمادها هستند.

– در حالت : Transdermal که براي دارمان سيستميک استفاده ميشود مثال گاهي اوقات patch پوستي فنتآلين براي کاهش درد استفاده ميشودو يا patch پوستي نيتروگليسيرين براي حالتي که بيمار بايد مداوم نيترگيليسيرين دريافت کند استفاده ميشود.

توزيع دارو:

فاکتور هايي که روي توزيع دارو تاثير ميگذارند مانند: %-سايز ارگان ) بافتي که دارو از آن عبور ميکند) ?-جريان خون

?-حالليت دارو)بيشتر متصل به ماکرو مولکولها يا رسپتورها ميشود( ?-اتصال که تمامي موارد فوق رابطه مستقيم با توزيع دارو دارند.

براي مورد :4 مثال وارفارين که داروي ضد انعقاد خون ميباشد، پس از استفاده به پروتئينهاي پالسمايي ميچسبد ولي با اين حال بيشترين اثرش در خون ميباشد.

*بنا براين اتصال يک دارو به رسپتورش باعث ميشود در آن فضا بيشتر بماند.*

در مورد توزيع 2 مدل داريم:

:Most comportment distribution -1 داروها اغلب در 2 بخش قرار ميگيرند: -1 درداخل خون

-2 در بخش خارج خون extravascular( بافت هاي خارج از خون(.

:One comportment distribution -2 دارو فقط وارد يک بخش ميشه، تقريبا اگر بتوانيم مثالي بزنيم داروي وارفارين فقط در خون ميماند و تمايلي به بيرون )يا خارج( ندارد.

در تزريق IV ميزان 111 Concentration درصد است پس انتظار داريم دارو بالفاصله بعد از تجويز با يک شيب بسيار زياد دارو شروع به توزيع کند و بعد از توزيع شدن به يک باالنس بين بافت ها و خون ميرسد و بعد بايک rate ثابت شروع به توزيع ميکند.

در 1-2 ساعت اول افت شديد مي کند و در بافت هاي مختلف توزيع ميشه )distribution phase( از اين جا به بعد به يک تعادل با خون رسيده و با شيب ماليم تر غلظتش پايين مي آيد و در واقع در اين مرحله دارو داره از بدن دفع ميشه که به نام فاز حذف))elimination phase مي گويند.

براي بدست آوردن نيمه عمر از اين قسمت نمودار کمک ميگيريم، نيمه عمر دارو يعني مدت زماني که غلظت پالسمايي)دوز( دارو به 1/2 ميزان قبلي خودش مي رسد مثال اگر غلظت دارويي اينجا نيم بوده در يک زماني غلظت پالسمايي ميرسه به .1/22 مدت زماني که از نيم رسيده به 1 /22 رسيده يعني 24-12=12 همان نيمه عمر دارو هستش )T1/2)

Extraction )پاکسازي(:

حذف دارو به وسيله ارگاني که خون داره از آن عبور مي کند مثال هنگامي که دارو از کبد عبور ميکند را پاکسازي مي گويند.

قدرت پاکسازي اون بافت را اصطالحا Extraction ميگن، يعني دارو با يک دوزي )غلظتي( وارد يک بافت ميشه مثال CI وارد ميشه و با غلظت CO خروجيش هست. قاعدتا انتظارمون اين هستش که 2 تا غلظت باهم متفاوت باشه که به ان ضريب Extraction ميگن.

اما در بخش توزيع ها وقتي دارويي را تجويز ميکنيم اجتناب ناپذيره که دارو در دوران pregnancy نتونه از سد جفت عبور کنه، بنابراين قاعدتا هر دارويي که تجويز ميشه احتماال ميتواند از سد جفت عبور کنه و به جنين برسد.

سوالي که مطرح ميشود اين است که کدام يک از داروها در دوران حاملگي (safeايمن( هست يا نه؟ : FDA pregnancy categories )سازمان غذا و دارو( سازمان غذا و دارو، داروها را به چند گروه تقسيم بندي کرده است و به شماي پزشک در بالين کمک ميکند تا داروي مناسب را انتخاب کنيد.

= Category A – 1 اين گروه از داروها هيچ خطري براي انسان و حيوان ندارند.

= Category B – 2 در مطالعات حيواني هيچ خطري ندارد ولي در مورد انسان اطالعات کافي نميباشد ولي باز ميشود استفاده کرد.

= Category C – 3 در مطالعات حيواني نشان داده که ميتواند Side effect باشد ولي در انسان يا گزارشي نشده يا مطالعات کافي نبوده بنابراين پزشک بايد تنها وقتي دارو را تجويز کند که ديگر چاره اي نداشته باشد، مثال شما داروهاي آسپرين-ايبوپروفن)داروهاي )n-side و … را که ضد درد ميباشند واين داروهاي مسکن همگي در گروه C و D قرار دارند.

پس دکتر چاره اي ندارد بايد اينجا بر اساس تجربه خودش و اگر خيلي UPDATE باشه ميتواند با استفاده از Tax book ها داروي مناسب را انتخاب کند مثال داروي مفناميک اسيد دارويي است که ميتواند توي short-term )يک زمان کوتاه( ازش استفاده کند.

*آنتي بيوتيک ها مثل پني سيلين- سفالوسپورين ها کال در گروه Bهستند که safe ميباشن اما داروي تتراسايکلين در گروه D ميباشد.

= Category D – 4 شواهدي وجود دارد که در انسان امکان ناهنجاري مادرزادي وجود دارد.

= Category X – 5 مطلقا نبايد استفاده شود اگر استفاده بشه منجر به ناهنجاري ميشود مانند داروي کليندامايسين

FDA = Category NA or N -6 آنها را در هيچ گروهي قرار نداده است بنابراين تا موقعي که هشداري FDA نداده ميتوانيم استفاده کنيم.

متابوليسم دارو

اصطالح متابوليسم يا biotranformation يعني تغيير شکل زيستي، اين نشان ميده که متابوليسم فقط به اين معني نيست که دارو فقط متابوليزه بشه و غير فعال بشه.
Biotranformation يعني دارو وارد کبد ميشه تحت تاثير آنزيم هاي کبدي قرار ميگيره يه فرآيند رخ ميده تغيير شکل پيدا ميکند .

اين تغيير شکل در اغلب موارد منجر به غير فعال شدن دارو ميشه ولي گاهي اوقات ممکنه دارو تازه فعال بشه. گاهي اوقات دارو ما فعال هست وارد کبد ميشه تغيير شکا هم ميده، متابوليسم حاصل از متابوليسم فعال هست )دارو فعاله( گاهي اوقات دارو وارد کبد ميشه توسط آنزيم هاي کبدي متابوليزه ميشه ولي تغيير پيدا ميکنه به يک متابوليسم سمي و باعث مسموميت دارويي ميشه.

-1 بنابراين همونطور که خدمتتون عرض کردم گاهي اوقات متابوليسم دارو منجر به termination آن ميشود، يعني فعاليت دارويي تمام ميشه و در اغلب موارد هم به همين صورت است: مثل داروهاي sympathomimetic/ phenothiazine گاهي اوقات دارو اصطالحا فعال نيست و به صورت پيش دارو prodrugs ميباشد، دارو بعد از ورود به کبد ) کال بعد از ورود به بدن( فعال ميشود، مانند داروي levodopa دارويي است که براي بيماري پارکينسون استفاده ميشود.دارو وارد بدن ميشود و به دوپامين تبديل ميشود ودوپامين براي درمان پارکينسون استفاده ميشود. چون دوپامين نمي تواند وارد مغز شود ما از پيش ساز آن يعني Levodopa استفاده ميکنيم. لوودوپا ايزومر چپ دوپاست. سپس دوپا به دوپامين تبديل مي شود. يا مثال داروي ( Minoxidil دارويي که براي درمان فشار خون استفاده مي شود.( وقتي وارد بدن مي شود به مينوکسيديل سولفات تبديل شده و فعال مي شود.

بعضي از داروها وارد کبد ميشوند و بعد از متابوليسم کبدي به يک ماده ي سمي تبديل مي شوند. مثال استامينوفن که يک داروي safe و پرمصرف است در عين حال يک سم کبدي است . در حالت طبيعي )دوز پايين( استامينوفن بعد از مصرف توليد متابوليت هاي سمي مي کند و بعدا detoxification صورت ميگيرد و ماده ي سمي حذف مي شود. ولي اگر استامينوفن در دوز باال مصرف شود))overdose ممکن است باعث نکروز سلول هاي کبدي شود و حتي در صورت شست وشوي معده و دفع استامينوفن ممکن است عارضه اي جبران ناپذير ايجاد شود.

حذف دارو : يعني اينکه شکل فعال دارو در خون، بافت يا محل گيرنده وجود نداشته باشد .

توجه : متابوليسم با حذف کامال متفاوت است .چون گاهي اوقات در فرايند متابوليسم يک دارو حذف نمي شود بلکه ممکن است به يک متابوليت فعال ديگر تبديل شود .

بعضي از دارو ها بدون اينکه متابوليسمي روي آنها صورت بگيرد حذف مي شوند . اين دارو ها ممکن است از کبد بگذرند ولي در نهايت به صورت دست نخورده وارد ادرار مي شوند . مثال پني سيلين، ليتيوم و …… .

عمده ي متابوليسم در کبد و توسط هاي آنزيم هاي کبدي انجام مي شود.

بعضي از داروها در خون و توسط آنزيم هاي خوني متابوليزه مي شوند . مثال اگر جنس دارو استر باشد ، استراز هاي خون دارو را مي شکنند. بعضي دارو ها در ديواره معده متابوليزه مي شوند مثل الکل .

بعضي از دارو ها وارد کبد مي شوند و در کبد يک فرايندي روي انها صورت مي گيرد و متابوليت حاصل توسط کليه دفع مي شود . بعضي دارو ها به طور مستقيم و دست نخورده توسط کليه دفع مي شوند . در کبد دو فاز متابوليسم وجود دارد .

فاز اول : در فاز اول کليه ي فرايند هاي اکسيداسيون ، احيا ، هيدروليز و دآميناسيون توسط آنزيم ها رخ مي دهد . مثال آنزيم هاي سيتوکروم p450 و يا آنزيم هاي mixed function oxidase موجب اکسيده شدن دارو ها مي شوند و دارو يا به همين صورت تحويل کليه داده مي شود و يا اينکه دارو وارد فاز دوم مي شود .

فاز دوم : فازي است که در آن يک مولکول محلول در آب مثل گاليسين ،استات ،سولفات، گلوتاتيون، استيل و متيل به متابوليت حاصل از فاز اول اضافه مي شود ) addition يا .) conjugation اين دارو يا به صورت محلول در مي آيد يا غير فعال ميشود و در نهايت از طريق کليه دفع مي شود .

جدول مربوط به فاز دوم کبدي)جدول زير( مهم است.

نکته جدول : در تشخيص و بررسي تومور غده ي آدرنال مي توان از متابوليت هاي متيله شده ي اپي نفرين در ادرار استفاده کرد.

سرعت متابوليسم:

سرعت متابوليسم در انسان هاي مختلف متفاوت است . سرعت متابوليسم در جامعه هاي مختلف متفاوت است.

به اين فرايند ژنتيک پلي مورفيسم مي گويند. مثال خيلي از داروها توسط سيتوکروم p450 که ساب تايپ هاي مختلفي دارد متابوليزه مي شوند. سيتوکروم p450 از نوع 3A4 در جوامع مختلف بيان متفاوتي دارد. بنابراين متابوليسم داروها هم قاعدتا بايد متفاوت باشد. در اين صورت مبحث فارماکوژنوميک مطرح ميشود. مثال ديگر کدوئين است. کدوئين در بدن بعضي افراد اصال جواب نميدهد چون آنزيم مربوطه براي متابوليسم در اين افراد وجود ندارد.

گاهي اوقات تجويز داروها ميتواند متابوليسم را تغيير دهد. بعضي از داروها مي توانند آنزيم هاي کبدي را القا کنند. بعضي از داروها مي توانند آنزيم هاي کبدي را مهار کنند. مثال داروي فنيتوئين و يا فنوباربيتال که براي درمان صرع استفاده مي شود. وقتي شما به عنوان يک پزشک براي يک مريض صرعي فنوباريبيتال با دوز کم تجويز ميکنيد بايد مريض را fallow کنيد. زيرا ممکن است بعد از 6 ماه اين مقدار دوز براي بيمار جواب ندهد چون اين دارو آنزيم هاي کبدي را القا ميکند و در نتيجه متابوليسم خودش را باال مي برد و بعد از مدتي اثر دارو را کم ميکند.

در مورد ژنتيک پلي مورفيسم استثناهايي وجود دارد مثال در يک جامعه ي ثابت مثل ايران بعضي از افراد ژني مثال با توارث اتوزومي مغلوب دارند که باعث تفاوت در متابوليسم دارو مي شود.مثال معروفش استري به نام سوکسيلين کولين است. اين دارو در يک شل کننده ي عضالني است و در بخش بيهوشي بيمارستان ازش استفاده مي شود. مدت اثر duration of action اين دارو حداکثر 2 الي 11 دقيقه است. دارويي ست که سريع اثر ميکند و سريع اثرش از بين مي رود. بعضي افراد آنزيم سوکسيلين کولين استراز پالسمايي ) = زودوکولين استراز = بوتيريل کولين استراز ( را ندارند و يا کم دارند. از آنجايي که اين آنزيم مسئول متابوليسم اين دارو است در صورت نبود يا فقدان فرد از حالت شلي عضالني بيرون نمي آيد.گاهي اوقات برخي افراد ممکن است حالت paralysis و يا فلجي نسبي بعد از تزريق اين دارو پيدا کنند.

داروي ايزونيازيد ، هيدراالزين و پروکاييناميد بايد استيله شده و دفع شوند. سرعت استيالسيون در جوامع مختلف متفاوت است. در بعضي از جوامع که slow acetylator هستند مثل اغلب امريکايي ها ميزان متابوليسم دارو در آن ها نسبت به ايراني ها کمتر است بنابراين دوز مصرفي شان نيز کمتر است.

در روند اکسيداسيون نيز گاهي اوقات ژنتيک پلي مورفيسم رخ ميدهد و آنزيم هايي که مسئول اکسيداسيون بعضي از داروها هستند ممکن است از نظر ژنتيکي متفاوت باشند. مثل داروي کلوپيدوگرل که يک داروي ضد انعقاد است ، داروي کومارين که از مشتقات وارفارين است، متفورمين که يک داروي ضد ديابت است و داروي دکسترومتورفان که يک داروي ضد سرفه است.گاهي اوقات ممکن است برخي افراد به طور ژنتيکي به اين داروها پاسخ ندهند.

تجويز داروهاي مختلف ممکن است موجب استفاده شود بحث enzyme induction و Interaction يا تداخل شود.اگر چند دارو به صورت همزمان enzyme inhibition ممکن است مطرح شود.

: enzyme induction يعني القاي آنزيم هاي کبدي توسط برخي داروها مثل فنيتوئين و فنوباربيتال. در اين صورت متابوليسم خود اين داروها و داروهايي که متابوليزه مي شوند تحت تاثير قرار ميگيرد. ممکن است همزمان با مصرف يک دارو مثل فنيتوئين از يک داروي ديگري هم استفاده شودکه متابوليسم داروي دوم را تحت تاثير قرار بدهند و بنابراين غلظت پالسمايي داروي دوم کم شود. در اين صورت مجبوريد دوز مصرفي دارو را باال ببريد.

بعضي داروها سيتوکروم P450 رو القا مي کنند مثل کاربامازپين) داروي ضد صرع( ، فنيتوئين ، ريفامپين ، الکل و سيگار. افرادي که سيگاري هستند الغر هستندزيرا مصرف مرتب سيگار آنزيم هاي کبدي را القا ميکندو در نتيجه متابوليسم بيشتر مي شود. اگر کسي Heavy Smoker باشد ممکن است دارويي که مصرف ميکند

با سرعت بيشتري تجزيه شود بنابراين غلظت پالسمايي نسبت به افراد طبيعي و نرمال ممکن است پايين تر باشد.

در مورد الکل هم همين اتفاق ميفتد. دوز مصرفي دارو در افرادي که به الکل اعتياد دارند هم بايد بيشتر باشد زيرا الکل هم القا کننده ي آنزيم هاي کبدي است بنابراين غلظت پالسمايي دارو را کم مي کند.

: enzyme inhibition ممکن است بعضي داروها آنزيم هاي کبدي رو مهار کنند مثل سايميتيدين که معروفترين و اولين مهارکننده گيرنده هاي هيستامين است و يک داروي ضد اسيد معده است.وقتي کسي مرتبا سايميتيدين مصرف کند آنزيم هاي کبدي او مهار مي شوند و طبيعتا متابوليسم دارو ها در وي تحت تاثير قرار مي گيرند. به دليل همين مشکالت آريتيدين ، فارماتيدين و …… جاي آن را گرفتند.

مهارکننده ي گليکوپروتئين روده اي :گاهي اوقات بعضي از مهارکننده هاي گليکوپروتئين P )يک سري پروتئين حامل هستند که در سلول هاي مختلف وجود دارند از جمله دستگاه گوارش.

شما وقتي دارويي مصرف ميکنيد اين دارو وارد دستگاه گوارش شما مي شود. دارو مجددا به لومن بر ميگردد و در واقع موجب تعديل دوز مصرفي دارو مي شود . اما اگر شما از يک مهارکننده ي گليکوپروتئين استفاده کنيد عمال ميزان جذب دارو را باال مي بريد.

سايميتيدين ، آميودارون و فورانوکومارين ) موادي که در گريپ فروت هستند( اينها ميتوانند موجب مهار آنزيم هاي کبدي مي شوند. حتي داروي کتوکنازول که يک داروي ضد قارچ است . به خاطر همين يک عارضه يکي از side effect هايي که وجود دارد عمال به خاطر مهار انزيم هاي کبدي است و به خاطر همين امروزه کتوکنازول امروزه بيشتر به صورت موضعي براي درمان بيماري هاي قارچي استفاده مي شود. هم چنين داروي ريتوناوير که براي درمان ايدز استفاده مي شودهم مهارکننده ي شديد آنزيم هاي کبدي هستند. به جدول هم نگاه بيندازيد.

مثال سايميتيدين با اثر بر روي ايزوآنزيم هاي يک آ دو ميتواند متابوليسم استامينوفن و کلوزاپين را تحت تاثير قرار دهد. گليکوپروتئين P در سلول هاي مختلفي وجود دارد از جمله دستگاه گوارش.

سلول هاي سرطاني باعث رفالکس دارو به خارج از سلول يا محيط مي شود .يجورايي باعث تعديل دارو در محيط مي شود. بنابراين در سد خوني مغزي و سلول هاي سرطاني و دستگاه گوارش وجود دارد. اگر شما از مهارکننده هاي گليکوپروتئين P استفاده کنيد غلظت دارو در آن سلول زياد مي شود. براي مثال مهارکننده هاي گليکوپروتئين P مثل وراپاميل ، ميبفراديل و فورانوکومارين اينها موجب مهار اين پروتئين مي شوند و موجب افزايش غلظت پالسمايي دارو مي شوند. بنابراين وقتي اين داروها که به عنوان مهارکننده ي گليکوپروتئين p هستند را استفاده کنيم اين امر مي تواند تداخل داشته باشد با ديگوکسين ، سيکلوسپورين و ساکوايناوير . نکته : اگر گريپ فروت همراه با ديگوکسين استفاده شود به خاطر مهار گليکو پروتيين P موجب افزايش دوز ديگوکسين و موجب سميت آن مي شود.

متابوليسم سمي:

گاهي اوقات يک متابوليت ايجاد مي شود که سمي است مثال معروف اين قضيه استامينوفن است. استامينوفن در دوز معمولي هيچ اتفاقي براي بدن ايجاد نميکند . چون 52 درصد آن بعد از تجويز بدون اينکه از فاز اول رد شود مستقيم وارد فاز دوم متابوليسم کبدي مي شود و با اتصال به گلوکرونيک اسيد و سولفات دفع مي شود. 2 درصد استامينوفن در حالت طبيعي وارد فاز اول مي شود ، اکسيده شده و تبديل به يک متابوليت سمي به نام N-acetyl-p-benzoquinoneimine توسط آنزيم P450 بدن براي مقابله با اين مسئله گلوتاتيون را توليد ميکند . گلوتاتيون به NAPQ متصل مي شود و حالليت در آب آن را زياد ميکند و دفع مي شود. اگر به هر علتي متابوليت ناشي از استامينوفن زياد توليد شود و يا بدن نتواند به اندازه کافي گلوتاتيون توليد کند ، سطح NAPQ زياد مي شود و به سلول هاي کبدي حمله ميکند و موجب نکروز آنها مي شود.

اگر overdose با استامينوفن اتفاق بيفتد ، بدن نميتواند گلوتاتيون کافي توليد کند و در نتيجه مسموميت رخ مي دهد و سلول هاي کبدي از بين مي روند. در اين فرد بايد از آنتي دوت استامينوفن به نام N استيل سيستئين که احيا کننده ي گلوتاتيون است و سطح گلوتاتيون را باال مي برد و در نهايت موجب غير فعال شدن متابوليت سمي حاصل از استامينوفن مي شود ، بايد استفاده کرد. در افرادي که بيماري کبدي دارند چون سطح گلوکورونيک اسيد ، سولفات و گلوتايتون کم مي شود ، احتمال مسموميت با استامينوفن بيشتر است. بناابراين دوز مصرفي استامينوفن در افرادي که هپاتيت دارند و يا مشکالت کبدي دارند بايد کمتر باشد. از طرفي در افرادي که الکليسم هستند هم احتمال مسموميت با استامينوفن بيشتر است. چرا؟؟؟؟؟؟

چون الکل فعال کننده ي آنزيم هاي کبدي است و مقدار بيشتري استامينوفن ) بيش از 2 در صد(وارد فاز دو کبد مي شود و تحت اثر انزيم هاي P450 قرار ميگيرد و توليد متابوليت سمي ناشي از الکل زيادتر ميشود. و موجب مسموميت ميگردد. بنابراين دو گروه افراد در معرض بالقوه مسموميت با استامينوفن هستند:

-1 افراد الکليسم -2 افرادي که هپاتيت و يا ساير مشکالت کبدي را دارند.

نکته يک : حذف مترادف دفع نيست . حذف يعني ناپديد شدن فرم فعال دارو از جريان خون ، محل اثر و به طور کلي بدن . گاهي اوقات ممکن است دارو حذف شده باشد ولي دفع نشده باشد . براي داروهايي که متابوليزه نمي شوند حذف معادل دفع است.

دفع اغلب از طريق کليه انجام مي شود ولي خيلي از داروها هستند که از جاهاي مختلف دفع مي شوند. يکسري از طريق مجاري صفراوي وارد روده مي شوند و از طريق دستگاه گوارش دفع مي شوند . يک سري دارو ها از طريق ريه دفع مي شوند. دفع اصلي گاز هاي استنشاقي مثل هالوتان از طريق ريه است.

نکته دو: ناپديد شدن دارو از جريان خون يا پالسما مترادف با از بين رفتن اثر آن نيست. زيرا دارو وارد بافت هدف شده و به گيرنده اتصال پيدا کرده و سيستم Effector را فعال کرده است و اين اثر سيستم افکتور باقي مانده است. مثال معروفش : Phenoxybenzamine است که در درمان تومور فئوکروموسيتوما ) تومور آدرنال ( استفاده مي شود. ممکن است يک ساعت پس از تجويز دارو غلظت پالسمايي دارو خيلي پايين باشد ولي اثر دارو تا 44 ساعت باقي بماند.

انواع حذف : -1 درجه ي صفر -2 درجه ي يک

همه ي داروها به استثنا سه دارو از حذف درجه ي يک تبعيت مي کنند . الکل ، فنيتوئين و آسپيرين از حذف درجه صفر تبعيت ميکنند.

سوال: اگر دوز داروي تجويزي بيشتر باشد ، مقدار دفع بيشتر مي شود يا نه؟؟؟؟؟

جواب: در حذف درجه ي اول ميزان حذف متناسب با دوز تجويز شده است. حذف سه داروي مذکور ارتباط با ميزان دوز تجويز شده ندارد. به عبارت ديگر ظرفيت آنزيم هاي بدن براي حذف ثابت است مثال الکل .

ظرفيت بدن براي متابوليزه کردن الکل درهردوزي يکسان است و به خاطر همين است که مسموميت با الکل رخ ميدهد.چون اگرالکل از يک حدي زياد شود, چون ظرفيت متابوليسم بدن براي الکل ثابت است {حذف درجه صفر }در صورت overdose فرد دچار مسموميت با الکل ميشود.

اغلب داروها هرچه غلظت پالسمايي دارو بيشتر باشد، حذف )elimination( هم بيشتر مي شود

در مورد اغلب داروها هرچه غلظت پالسمايي دارو بيشتر باشد، حذف )elimination( هم بيشتر مي شود، در ابتداي تجويز دارو که غلظت پالسمايي آن بيشترين مقدار است )در نقطهي صفر منحني( بعد از گذر زمان ميزان elimination متغير است.

پس در ابتداي تزريق )intravascular( IV دارو، شيب منحني زياد است پس ميزان حذف بيشتر است و هرچه به انتها نزديک مي شويم و غلظت پالسمايي دارو کم مي شود، ميزان حذف هم کمتر مي شود.

اين منحني نشان مي دهد که:
? اغلب داروها از اين فرايند تبعيت مي کنند.
? فرايند حذف يک فرايند اشباع پذير نيست و هرچه دوز دارو بيشتر باشد ميزان حذف هم بيشتر است.

فرايند حذف درجهي صفر :)Zero Kinetic Order(

تعريف: حذف دارو با يک ضريب ثابت اتفاق مي افتد.

مثال: اگر در زمان تجويز دارو، ميزان حذف 5.2 واحد در ساعت بوده، بعد از گذشت 2 ساعت هم همان 5.2 است، يعني ظرفيت elimination دارو ثابت است.

برخالف دفعهي قبل که در ابتدا مثالً 2 واحد در ساعت بود و بعد از مدتي 5.2 واحد در ساعت و بعد 5.52 واحد.

بنابراين؛ در حذف درجهي يک فرايند حذف اشباع پذير است. )برخالف حذف درجه صفر(.

اصطالحاً ميگويند ظرفيت حذف دارو براي سه داروي؛ )5الکل))5 )ethanol فنيتوئين))3 )phenytoin آسپيرين))aspirin اشباع پذير است و اگر دوزشان باال برود امکان مسموميت وجود دارد.

تفاوت اين سه دارو:

براي الکل در همهي غلظت هاي پالسمايي، اين مورد صادق است ولي براي فنيتوئين و آسپيرين در دوز معمول و متعارف از حذف درجهي يک ولي در دوز باال از حذف درجهي صفر تبعيت ميکنند.

حجم توزيع يا حجم ظاهري توزيع :)Apparent Volume of Distribution()Vd( به اين معنيست که وقتي دارويي تجويز ميکنيم در چه حجمي از بدن توزيع ميشود و به چه قسمتهايي ميرود. گاهي اوقات دارو بعد از تجويز فقط محدود به پالسماست، مثل وارفارين که قرار نيست جايي برود )محل اثر وارفارين: محدود به پالسما، عمل: ضد انعقاد خون(. ولي گاهي اوقات داروهايي که ما تجويز مي کنيم همانند آنتيبيوتيک ها )پنيسيلين( ، حجم توزيع بسيار زيادي دارند )در قسمتهاي مختلف بدن توزيع مي شوند(، پس؛ حجم توزيع داروهاي مختلف در بدن متفاوت است.

حجم فيزيکي :)Physical Volume(

يعني که هرکدام از قسمتهاي بدن چه حجم فيزيکياي دارند.

مثالً: پالسما …0 يا %0 حجم فيزيکي بدن

خون …0 يا 0% حجم فيزيکي بدن

مثالً: اگر براي يک فرد 0. کيلويي در نظر بگيريم، 2 و خوردهاي به ليتر مي شود!

ولي براي تجويز دارو نميتوان از آن استفاده کرد زيرا دارو به صورت general در بدن پخش ميشود، پس بايد از Vd استفاده کنيم.

فرمول :Vd

مقدار دارو در بدن

غلظت پالسمايي دارو

برداشت از اين اصطالح :Vd

Vd =

اگر ما دارويي تجويز کنيم و بعد غلظت پالسمايياش خيلي خيلي کم شود، يعني حجم توزيع دارو خيلي زياد شده و برعکس.

اگر دارويي که تجويز کرديماغلب در پالسما باشد يعني حجم توزيعش تقريباً نزديک پالسما يا خون است.

مثال:

? اگر کُمپارتمان خون و extra vascular را در نظر بگيريم و 5. واحد دارو تجويز کنيم 5 تا در خون و 50 تا در بقيهي قسمتهاي مختلف بدن، Vd مي شود 5./5=5. يعني دارو به اندازهي 5. ليتر توانسته در بدن جابهجا يا توزيع شود.

? اگر 5.. واحد دارو تجويز کنيم و غلظت پالسمايي آن يکباره خيلي کم شود و غلظت خارج پالسمايي آن خيلي زياد بشود يعني برعکس 5 تا در پالسما و 520 تا در قسمتهاي مختلف پخش شود،

5../5=5.. يعني دارو به اندازهي 5.. ليتر در بدن توزيع شده و به همين دليل به آن حجم ظاهري توزيع ميگوييم چون ما برآورد کرديم.

:Clearance

يعني سرعت پاکسازي و حذف دارو از بدن يا .Rate of Elimination سرعت حذف دارو از بدن غلظت پالسمايي دارو clearance براي داروهايي که از حذف درجهي يک پيروي ميکنند )first order kinetic( ثابت است. اگر غلظت دارو زياد باشد، clearance هم متناسب Clearance = با آن زياد است و اگر غلظت دارو کم باشد clearance هم کم است، يعني در واقع با يک rate ثابت دارو از بدن حذف ميشود ولي در مورد داروهايي که zero order kinetic هستند clearance ثابت نيست و ميتواند به مسموميت منجر شود.

clearance تحت تأثير عوامل مختلفي مثل دارو، جريان خون و شرايط عضو حذف کننده قرار ميگيرد، مثالً اگر فردي بيماري کليوي داشته باشد طبيعتاً clearance تحت تأثير قرار ميگيرد پس قاعدتاً براي افرادي که renal disease دارند يا chronic kidney disease يا pyelonephritis يا nephritis قاعدتاً دوز تجويزي ما بايد نسبت به فرد نرمال کمتر باشد.

ما براي اينکه برآورد کنيم clearance يا performance کليه چه قدر است بايد glomerular( GFR )filtration rate ها را بسنجيم و براي آن تست کراتينين الزم است.

اگر کراتينين در range نرمال بود که دارو را به صورت نرمال تجويز مي کنيم ولي چنانچه کراتينين فرد نسبت به نرمال پايين تر بود يعني clearance آن پايين تر است يعني GFR آن کمتر است و سرعت حذف دارو کمتر است و بنابراين بايد دوز دارو را پايين بياوريم.

پاکسازي فقط از طريق کليه نيست گاهي اوقات داروها از روشهاي مختلف clearanceشان و پاکسازيشان از بدن اتفاق ميافتد، مثالً clearance کليوي و clearance کبدي دارد و clearance ديگر ارگانها و clearance سيستميک آن ميشود مجموع clearanceهاي مناطق مختلف بدن.

نيمه عمر ) t1/2|Half-life(

نيمه عمر يعني مدت زماني که نياز است تا غلظت پالسمايي دارو به نصف برسد، مثالً ما دوز دارو را تحويز ميکنيم و در زمان 0 شده 2. ميليگرم و در زمان 0 شده 52 پس . t1/2 = 8-4 = 4
0.693 × Vd
lC t1/2 =

..623را حدوداً 0 مي گيريم.

پس t1/2 هم تحت تأثير Vd است و هم .clearance

نيمه عمر براي داروهايي که first order kinetic هستند ثابت است يعني با يک range ثابت اون دارو از بدن حذف مي شود.

*به نظر شما چند نيمه عمر نياز است تا يک دارو کامالً )مؤثر( از بدن حذف شود؟

وقتي يک نيمه عمر از زمان ورود دارو ميگذرد يعني %2. غلظت پالسمايي دارو کم ميشود )افت ميکند(، نيمه عمر بعدي %02 نيمه عمر بعد…، %00 و بعدي مياد روي 2%. يعني دقيقاً 2 نيمه عمر که بگذرد، دارو به صورت مؤثر حذف مي شود.

اگر دارو را به شکل infusion تزريق کنيم3-0 نيمه عمر طول ميکشد تا دارو به يک وضعيت پايدار يا غلظت پالسمايي پايدار برسد که ما به آن غلظت پالسمايي پايدار يا همان steady rate مي گوييم. در نظر بگيريد که بعد از تجويز اوليهي دارو )اولين دوز( اگر نيمه عمر دارو را 5.2 ساعت در نظر بگيريم بعد از گذشت يک نيمه عمر به 2%. ِ steady rate مي رسد.

نيمه عمر دوم %02 است يعني 3 تا 0 نيمه عمر بايد بگذرد که مقدار دارو به يک وضعيت پايدار براي يک بيمار برسد. مثالً اگر دارويي نيمه عمرش 0ساعت باشد و تزريق شود مثالً بعد از اينکه از طريق سرم اين دارو را دريافت کرد بعد از گذشت 55 ساعت اين دارو به يک وضعيت پايدار مي رسد که اثر خودش را اعمال ميکند. براي اينکه دارو هم دفع بشود در واقع همين پروسه را با همين 3-0 نيمه عمر طي ميکند که از بدن دفع شود.

در مورد آيتم آخر که گفتيم 2 نيمه عمر بايد بگذرد که دارو از بدن حذف شود، شما در نظر بگيريد که فردي دارو مصرف کرده و وقتي مي خواهيم ببينيم که واقعا دارو از بدن حذف شده يا نه بايد نيمه عمر اين دارو را نگاه کنيم، مثال اگر نيمه عمر دارو 0ساعت باشد و ديروز اين دارو به بيمار داده شده قاعدتاً بايد 2-0

ساعت بگذرد که اين دارو کامل از بدن حذف شود و از اين مورد در مباحث سميت و غيره استفاده مي شود يا اينکه در بحث جرائم و پزشک قانوني و …

ما وقتي دارو را تجويز مي کنيم هدفمان اين است که برسيم به يک دوز درماني )therapeutic dose(، نه انقدر کم باشد که کمتر از حداقل ميزان غلظت مؤثر ) minimum )effective concentration باشد و نه انقدر زياد باشد که از حداقل غلظت سمي )minimum toxic concentration( بيشتر شود. ما بايد دارو را در يک بازه نگه داريم که به آن مي گوييم therapeutic window يا پنجرهي درماني.

براي رسيدن به اين دوزدرماني معموالً داروها را در دو مرحله تجويز مي کنيم در مرحله شروع، دارو را با دوز بارگذاري )loading dose( تجويز مي کنيم،مثالً براي anti-biotic therapy در بيمارستان بصورت IV يک دوز بارگذاري مي زنيم که فضاهايي که بايد توزيع شود پخششود و اين دوز قاعدتاً دوز بااليي است و volume of distribution را تحت تأثر قرار بدهد و غلظت پالسمايي هم به يک حد متعادل برسد و يک تعادلي بين پالسما و بافتهاي اطراف ايجاد شود و بعد از آن بايد دوز نگهدارنده )maintenance dose( بدهيم. پس دو دوز داريم؛ )5دوز بارگذاري )5دوز نگهدارنده معموالً دوز نگهدارنده را براي اين استفاده مي کنند که دارو را در therapeutic window يا therapeutic level نگه دارند.

فرمول loading dose چگونه محاسبه مي شود؟

loading dose تحت تأثير VD است. هرچه قدر توزيع دارو بيشتر باشد قاعدتاً شما نياز داريد که loading dose باالتر باشد بنابراين:
غلظت پالسمايي مورد نياز دارو Vd ×

زيست فراهمي

Loading Dose =

اگر حجم توزيع دارو زياد باشد قاعدتاً ما نياز داريم به loading dose باال پس بنابراين دوز ما هم باالتر مي رود ولي بايد سعي کنيم loading dose را آهسته استفاده کنيم که باعث ايجاد مسموميت نشود.

يادمان باشد که loading dose تحت تأثير clearance نيست و تحت تأثير volume of distribution است و ما ميخواهيم فضاها را پر کنيم. برعکس maintenance dose ديگر تحت تأثير volume of distribution نيست، چون volume of distribution را loading dose پر کرده است، بنابراين:
غلظت پالسمايي مطلوب clearance ×

فراهم زستي

Maintenance Dose =

براي اينکه به يک maintenance dose مناسب برسيم يا بايد داروها را با دوز باال و فاصلهي زيادتر تجويز کنيم يا بايد دوز دارو را بياوريم پايين و فاصلهي تجويز را کم کنيممعموالً. براي داروهايي که toxic هستند و احتمال مسمويت وجود دارد بايد دوز را پايين بياوريم و فاصله تجويز را کم کنيم.

وقتي ما يک دارو را به صورت خوراکي مصرف ميکنيم و اين دارو جذب ميشود به يک غلظت پالسمايي ميرسد، بايد طوري دارو را تجويز کنيم که پيک غلظت پالسمايي دارو به محدودهي toxic وارد نشود.

يک نکته وجود دارد و آن اين است که وقتي ما چند دوز از دارو را مصرف ميکنيم مثالً در first dose داروي شما به يک غلظت پالسمايي ميرسد و بعد کاهش پيدا ميکند ولي زماني که دوز بعدي را استفاده ميکنيم اين مقدار صفر نميشود چون به هر حال يک غلظتي در پالسما وجود دارد، دوز بعدي از همينجا شروع ميشود سپس باال ميرود و در نهايت کاهش پيدا ميکند. بعد از 2 نيمه عمر 2 بار که دارو را تجويز کرديم به يک وضعيتي ميرسيم که به آن steady rate ميگويند يعني از يک غلظت پالسمايي دارو ديگر پايينتر نميآيد و قاعدتاً بعد از تجويز مطلوب هم از يک غلظت پالسمايي باالتر نميرود، به اين وضعيت هم ميگويند .steady rate نکتهاي که وجود دارد اين است که بايد حتماً نگاهمان به minimum effective concentration و minimum toxic concentration باشد و دارو را در اين بازه نگه داريم.

قبالً گفتيم که حذف و دفع دارو تحت تأثير عوامل مختلف قرار ميگيرد، وقتي فردي بيماري کبدي و کليوي دارد هر سه دارو تحت تأثير قرار ميگيرد و بايد حواسمان به دوز دارو باشد و آن را تعديل کنيم، حتي بايد حواسمان به فيزيولوژي و سن فرد هم باشد. شما نميتوانيد همان دوزي که به افراد نابالغ ميدهيد به افراد بزرگسال هم بدهيد زيرا سرعت متابوليسم، حذف و … آن ها متفاوت است! و کمتر است و نياز دارد به تعديل دوز.

ما وقتي ميخواهيم فرايند حذف را بررسي کنيم چارهاي نداريم جز اينکه يک نگاهي به GFR داشته باشيم! )چون فرايند elimination در کليه اتفاق ميافتد(.

براي به دست آوردن GFR بايد clearance )سرعت پاکسازي( کراتينين را اندازهگيري کنيم. براي اينکه بفهميم بيمار ميتواند اين دارو را به اندازهي کافي دفع کند )به اندازهي فرد نرمال( clearanceِ کراتينين را اندازه ميگيرند.
حجم ادرار × غلظت کراتينين ادرار = کراتينينClearance

غلظت کراتينين پالسما

اگر به اندازهي نرمال بود ميتوانند دارو را به اندازهي نرمال به اين فرد تجويز کنند و اگر اندازهش کم باشد بايد دوز را پايين بياوريم و بايد دوز را تعديل کنيم. به اين روش )براي افراد دچار نفريت، پيلونفريت، )chronic kidney disease
× average dose کراتينين بيمار= Cl دوز اصالح شده

کراتينين نرمالCl

Normal creatinine clearance: (100 mL/min, or 6 L/h)

پس با اين فرمول اگر clearance بيمار کمتر از clearance نرمال باشد، دوز دارو بايد کمتر باشد. براي مثال: اگر clearance يک دارويي %2. توسط کليه بود و %2. توسط کبد بود و دوز يک دارو براي فرد 5.. ميليگرم بود و Cl = 5. ml/minبيمار باشد، دوز تجويزي ما چه قدر است؟

از کل اين مقدار ميزاني که توسط کبد پاکسازي ميشود، مشکلي ندارد و مثل حالت نرمال است. = 5..

5../5
100 × 20100 = 20mg / 100+20=120mg

البته ما بايد خودمان clearance کراتينين را اندازه ميگرفتيم که در آن صورت به کراتينين در ادرار و پالسما نياز بود.

يک روش ديگر هم براي ارزيابي clearance کراتينين وجود دارد و اسم آن معادلهي Cockcroft-Gault است. در اينجا فقط به clearance پالسما نياز داريم:
( ) وزن بدن × (سن (140 ? = کراتينين

غلظت کراتينين پالسما 72 ×

اگر فرد خانم باشد يک ضريب ..02 هم ميخورد.

خيليها ميگويند که Clکراتينين جوابگوي خوبي براي GFR نيست.

براي همين معادلهي )Modification of Diet in Renal Disease( MDRD وجود دارد، در اين معادله براي رسيدن به GFR نيازي به Clکراتينيننيست و مستقيماً GFR را اندازه ميگيرد.

اگر GFR فرد کمتر باشد از حالت نرمال دوز دارو را بايد تعديل کرد.

داروهاي مؤثر بر سيستم ANS

اعصاب

CNS

مغز و نخاع

SNS )سوماتيک(

ANS PNS
:ANS System شامل دو سري از اعصاب است؛ ?اعصاب حسي )آوران()محيط به مغز(
?اعصاب حرکتي )موتور()وابران( که signal را از CNS به قسمتهاي مختلف ميبرند.

)5 پاراسمپاتيک )cholinergic(

بخشِ

حرکتيِ :cholinergic اعصابي که از انتهاي عصب دوم آنها استيلکولين آزاد ميشود.

SNA )5 سمپاتيک

:adrenergic اعصابي که از انتهاي آنها آدرنالين )نوراپينفرين( آزاد

ميشود.

enteric nerve system )3

اعصاب ANS در واقع دو عصب هستند، عصب پيش سيناپسي و پس سيناپسي که يک جايي باهم link برقرار ميکنند )سيناپس(.

از انتهاي عصب پيش سيناپسي مادهاي آزاد ميشود )نوروترانسميتر( که باعث اثر بر عصب پس سيناپسي ميشود که در اغلب موارد نوروترانسميتر Ach است.

اثرات سيستم اتونوم بر ارگان هاي مختلف بدن

اثرات سيستم اتونوم بر ارگان هاي مختلف بدن :

سيستم سمپاتيک را، سيستم ستيز و گريز))Fight & Flight گويند.اين سيستم در هنگام فعاليت، ورزش، فرار و … فعال مي باشد.با فعالسازي اين سيستم، از انتهاي اعصاب سمپاتيک نوراپي نفرين آزاد مي گردد.آزادسازي نوراپي نفرين باعث تاثير بر قسمت هاي مختلف بدن مي گردد.در هنگام فعاليت مي بايست اکسيژن بيشتري به بدن برسد در نتيجه برونش ها بايد باز شوند.بنابراين نوراپي نفرين با تاثير بر گيرنده هاي ?2 برونش ها،باعث باز شدن برونش ها مي شود.طبيعتا در هنگام ورزش نياز به فعاليت دستگاه گوارش نمي باشد.سيستم سمپاتيک باعث افزايش فعاليت CNS مي گردد) CNS (.)stimulator داروي مقلد سيستم سمپاتيک :)sympathomimetic drugs( دارويي که باعث فعاليت سيستم سمپاتيک شود(

تاثير اين سيستم بر قلب،افزايش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي باشد که براي مثال در نارسايي قلبي heart failure و يا در CCU يا ICU در افرادي که دچار شوک شده اند،استفاده مي گردد.

اين سيستم در کبد باعث گلوکوژنوليز مي شود.و در مثانه باعث اتساع مثانه مي گردد. اين سيستم باعث اتساع عروق عضالت اسکلتي مي شود که باعث خونرساني به اين قسمت مي شود.

سيستم پاراسمپاتيک را سيستم Rest & Digest مي نامند.در واقع اين سيستم زماني فعال مي باشد که فرد در حال استراحت مي باشد.که اين سيستم باعث افزايش حرکات و ترشحات دستگاه گوارش، کاهش ضربان و قدرت انقباضي قلب مي شود که اين حالت باعث آرامش و کاهش مصرف انرژي مي شود.اين تاثير ناشي از اثر استيل کولين بر قسمت هاي مختلف بدن مي باشد.زيرا از انتهاي اعصاب پاراسمپاتيک،استيل کولين آزاد مي شود)اعصاب کولينرژيک(.اثر اين سيستم بر برونش ها بر خالف سيستم سمپاتيک، انقباض برونش Bronchoconstriction( يا )Bronchospasm مي باشد.پس براي بازکردن برونش ها از دارو هاي آنتاگونيست سيستم کولينرژيک استفاده مي شود.)براي مثال، داروي Ipratropium که يک اسپري استنشاقي مي باشد(همچنين اين سيستم باعث افزايش ترشحات از غدد اشکي مي شود و بلعکس دارويي که باعث برگشت اين سيستم ) ) reverse شود، باعث خشکي يا کاهش ترشحات مي شود.براي مثال برخي از دارو هايي که آنتاگونيست سيستم پاراسمپاتيک مي باشند و باعث خشکي دهان مي شوند و اين به خاطر تاثيري است که بر روي ترشحات دارد.اين سيستم باعث افزايش اسپاسم عضالت مثانه و خروج ادرار مي شود.

گيرنده اعصاب سمپاتيک در قلب از نوع ?1 مي باشد.گره ي سينوسي-دهليزي))SA در قلب تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 تشديد مي شود))accelerate و بنابراين باعث افزايش ضربان قلب مي شود.و از طرفي ديگر سيستم پاراسمپاتيک در قلب تحت تاثير گيرنده هاي M2 باعث کاهش اين ضربان مي شود. همچنين قدرت انقباضي )contractility( تحت تاثير گيرنده هاي ?1 بيشتر و بعضا ?2 افزايش مي يابد و توسط گيرنده هاي پاراسمپاتيک M2 کاهش پيدا مي کند.عمده ي گيرنده هاي ?1 بر روي عروق مي باشند که سيستم سمپاتيک با تاثير بر اين گيرنده باعث انقباض عروق )vasoconstriction( مي شود. عروق سطحي و احشايي تحت تاثير گيرنده ها دچار انقباض شده وباعث افزايش فشار خون مي شود.

بديهي است که عروق عضالت اسکلتي نيز بايد تحت تاثير گيرنده هاي ?2 قرار داشته باشند و تا يک حدي نيز باعث کاهش فشار خون مي شوند. سيستم پاراسمپاتيک به طور مستقيم روي اندوتليوم گيرنده ندارد و با آزاد کردن نيتريک اکسيد تاثير مي گذارد.نيتريک اکسيد براي اولين بار از اندوتليوم منشا گرفته شد به )Endothelium Derived Relaxing Factor(EDRF معروف است.بنابراين پاراسمپاتيک با آزادسازي EDRF باعث اتساع عروق مي شود.سيستم سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?2 باعث اتساع برونش ) مثال ) Salbutamol وسيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي M3 باعث انقباض برونش ها مي شود.بنابراين آنتاگونيست گيرنده هاي Atropine( M3 يا )Ipratropium براي درمان آسم استفاده مي گردد.بنابراين براي انقباض برونش ها بايد از آگونيست ?2 استفاده نمود.

فردي که دچار دل درد،دل پيچه و کرامپ دستگاه گوارش داشته باشد،از داروي آنتاگونيست پاراسمپاتيک )Anti-Adrenergic( مثل هيوسين استفاده مي شود.اگر سيستم پاراسمپاتيک خيلي تحريک شود در نهايت منجر به اسپاسم،دل درد و دل پيچه مي شود.

سيستم سمپاتيک با تاثير بر عضالت صاف Pilomotor پوست، باعث انقباض عضله ي راست کننده ي مو مي شود و به همين دليل شاهد راست شدن موها در هنگام ترس و استرس اتفاق مي افتد.غدد عرق تحت تاثيرسيستم سمپاتيک با آزادسازي استيل کولين )استثناي سيستم سمپاتيک در غدد عرق( و تاثير بر گيرنده هاي M باعث افزايش تعريق مي شود.اين سيستم بيشتر با تاثير بر گيرنده هاي ?2 در کبد، باعث گلوکونئوژنز و گليکوژنوليز مي شود. اين سيستم باتاثير بر گيرنده هاي ?3 باعث ليپوليزمي شود. سمپاتيک با تاثير بر گيرنده هاي ?1 واقع در عضالت شعاعي )radial( چشم باعث باز شدن مردمک چشم مي شود و پاراسمپاتيک باتاثير بر عضالت circular باعث تنگ شدن مردمک مي شود.بنابراين براي معاينه ي شبکيه از داروهاي آنتاگونيست پاراسمپاتيک ) آنتي کولينرژيک ( استفاده مي کنيم ) قطره ي آتروپين (.سمپاتيک با اثر بر عضالت مژگاني )ciliary( باعث افزايش ترشح مايع زالليه مي شود.بنابراين مي توان از داروهاي آنتاگونيست گيرنده هاي ? مثل قطره ي تيمولول براي درمان گلوکوم استفاده نمود.

جايگاه اثر دارو هاي سيستم اتونوم:

1. تاثير بر گانگليون ها،مکان هايي که سيناپس وجود دارد.

2. تاثير بر پايانه هاي بعد از گانگليون )Postganglionic nerve terminals( .3عوامل اجرايي) )Effector cell receptors

4. فرايند ذخيره سازي، آزادسازي و اتمام عملکرد انتقال دهنده هاي عصبي) Transmitter )synthesis, storage, release, termination براي مثال سم بوتوليسم در سيستم کولينرژيک،باعث جلوگيري از آزاد شدن انتقال دهنده ي عصبي مي گردد و يا داروي Reserpine )استفاده در فشار خون( در سمپاتيک باعث جلوگيري از ورود دوپامين به داخل وزيکول مي گردد.

برخي از سموم با اثر بر کانال هاي مختلف، بدن راتحت تاثير قرار مي دهند.براي مثال داروي ليدوکايين با تاثير بر کانال هاي سديمي و بلوکه کردن آنها، باعث مهار انتقال عصبي )Impulse( و درد مي گردد.يا سم تتراتوکسين که از يک نوع ماهي بدست مي آيد، نيز باعث بلوکه کردن کانال هاي سديمي در آکسون اعصاب مي گردد که باعث فلج آن موجود مي شود.

برخي داروها بر سنتز انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال در سنتز استيل کولين، داروي Hemicholinium باعث جلوگيري از ورود کولين مي شود.) براي توليد استيل کولين، کولين وارد شده مي بايست به استيل کوآ متصل گردد.(

برخي ديگر بر ذخيره سازي انتقال دهنده هاي عصبي تاثير مي گذارند.براي مثال Reserpine باعث جلوگيري از ذخيره ي نوراپي نفرين مي گردد.

 

يکپارچگي عملکرد اتونوم):)Integration of Autonomic Functional

بدين معنا که اين سيستم از يک حدي بيشتر فعال و نيز خيلي مهار نگردد.به همين دليل اين سيستم تحت تاثير فيدبک منفي )negative feedback( مي باشد.اين فيدبک در دو سطح رخ مي دهد:

.1موضعي :)local level(

همانظور در جلسه ي پيش ذکر شد،سيستم سمپاتيک داراي مهارکننده براي خود مي باشد که همان گيرنده هاي ?2 مي باشد.اين گيرنده ها وقتي تحت تاثير نوراپي نفرين قرار مي گيرند از آزاد شدن بيش از حد نور اپي نفرين جلوگيري مي کنند.) فرآيند فيدبک منفي ( همچنين تحريک گيرنده هاي M در سيستم پاراسمپاتيک،باعث کاهش آزاد سازي نوراپي نفرين مي گردد.و يا حضور زياد آنژيوتانسين با اثر بر اعصاب باعث فيدبک مثبت و آزادسازي نوراپي نفرين مي شود.يکي از مشکالت در فشار خون، همين سيستم رنين-آنژيوتانسين مي باشد که در نهايت باعث افزايش فشار خون مي شود که نه تنها با اثر بر انقباض عروق باعث افزايش فشار خون شده بلکه با تاثير بر اعصاب آدرنرژيک باعث آزادسازي نوراپي نفرين شده و باعث بدتر شدن وضع ميشود،حتي اين سيستم با اثر بر قلب باعث remodeling آن مي شود.اگر اين گيرنده ها از نوع گيرنده هاي مشابه سيستم باشند،به آنها Autoreceptor مي گويند.براي مثال در سيستم سمپاتيک، گيرنده ي ?2 به عنوان Autoreceptor عمل مي کند.حال اگر گيرنده از نوعي ديگر باشد، به آن heteroreceptor مي گويند.

.2سيستميک : )System level( براي مثال فعال شدن بارورسپتورها و يا بخش juxta-glomerular در کليه در پاسخ به کاهش فشار خون )homeostatic reflexes(و يا سيستم سمپاتيک باعث افزايش تون وريد ها شده که باعث افزايش فشار خون مي شود وهمچنين باعث افزايش

مقاومت عروق مي شود.بديهي است که بعد از فعاليت بيش از حد سمپاتيک، سيستم پاراسمپاتيک باعث مي شود که اثر بيش از حد سمپاتيک را جبران کند.

دارودرماني:

اولين داروهايي که بر روي ANS تاثير مي گذارند،داروهاي موثر بر پاراسمپاتيک مي باشند که دو دسته مي باشند:

1. تقليد سيستم پاراسمپاتيک که به داروهاي کولينرژيک، Cholinomimetic و يا Parasympathomimetic معروف هستند و باعث تحريک اين سيستم مي شوند.
.2از طرف ديگر داروهاي مهار کننده پاراسمپاتيک به داروهاي آنتي کولينرژيک و يا Parasympatholytic معروف هستند.

دارو هاي کولينرژيک به صورت دو دسته ي دارو هاي مستقيم االثر و داراي اثر غير مستقيم مي باشند.داروهاي مستقيم االثر با اثر بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتين،تاثير مي گذارند که بر اين اساس نيز داروها به دو دسته ي موثر بر گيرنده هاي نيکوتيني و موسکاريني) M1 تا )M5 تقسيم مي شوند. داروهاي داراي اثر غير مستقيم )indirect(، داروهايي هستند که باعث مهار کولين استراز مي شوند که اين خود به نوعي باعث افزايش استيل کولين مي شود. به آگونيست هاي موسکاريني، Parasympathomimetic مي گويند. اين آگونيست ها به صورت non-selective اثر مي کنند و خيلي به صورت انتخابي يکي از گيرنده ها رو مهار نمي کنند و باعث اثر بر اکثر گيرنده ها مي شوند.آگونيست هاي گيرنده هاي نيکوتيني نيز با تاثير بر گيرنده هاي nn و nm خيلي به صورت انتخابي عمل نمي کنند.

داروهاي : Cholinomimetic

کليات اين دارو ها از ديدگاه فارماکولوژي به دو دسته تقسيم مي شوند:

1. از نظر ساختمان شيميايي: از اين نظر، اين مواد يا استر هاي کولين هستند و يا آلکالوئيد مي باشند.استرهاي کولين،همان استيل کولين،متاکولين،بتانکول وکارباکول هستند. آلکالوئيد ها مانند موسکارين که از قارچ موسکاريا بدست مي آيد.اينها دارو هايي هستند که به صورت مستقيم بر روي گيرنده هاي موسکاريني و نيکوتيني تاثير مي گذارند.

نکته: خود استيل کولين خيلي به عنوان دارو استفاده نمي شود زيرا خيلي سريع تحت تاثيرآنزيم کولين استراز از بين مي رود و نيمه عمر پاييني دارد.هدف ايجاد دارويي است که مثل استيل کولين عمل کرده و نيمه عمر بااليي داشته باشد.مثل متاکولين،بتانکول و کارباکول وبراي آلکالوئيد ها هم مانند پيلوکارپين))Pilocarpine، موسکارين، نيکوتين و لوبلين).)Lobeline

استيل کولين هم بر گيرنده هاي نيکوتيني و هم بر گيرنده هاي موسکاريني تاثير مي گذارد.بتانکول بر روي گيرنده هاي موسکاريني ،کارباکول بر روي هردو گيرنده .و داروي وارنيکلين که براي ترک سيگار استفاده مي شود، بر گيرنده هاي نيکوتيني تاثير مي گذارد.

B, both M and N

M, muscarinic

N, nicotinic

داروهاي cholinomimetic در واقع داروهايي هستند که شبيه استيل کولين اثر مي کنند.براي مقايسه اين داروها با استيل کولين مي توان به 3 ديدگاه اشاره نمود:

.1تمايل آنزيم به اين مواد: هرچه تمايل آنزيم به اين مواد بيشتر باشد، اينها زودتر تجزيه شده و داراي نيمه عمر پايينتر مي باشند.بيشترين تمايل را استيل کولين دارا بوده و در نتيجه نيمه عمر آن از بقيه کمتر مي باشد.

.2فعاليت موسکاريني

.3فعاليت نيکوتيني

استيل کولين هم فعاليت موسکاريني و هم فعاليت نيکوتيني دارد.متاکولين بيشتر فعاليت موسکاريني و کمتر فعاليت نيکوتيني دارد.کارباکول هم بيشتر فعاليت موسکاريني و هم نيکوتيني دارد.

 

مکانيسم اثر اين داروها:

وقتي از داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک استفاده مي شود) مثل استر هاي کولين ( ، اين دارو ها بر روي گيرنده هاي خود که از G protein couple receptor مي باشند، اثر گذاشته و باعث فعاليت آنها مي شود.اين G protein اغلب از نوع Gq مي باشد که باعث فعال شدن فسفوليپاز C مي شود که اين فسفوليپاز باعث توليد IP3 و دي آسيل گليسرول )DAG( مي گردد که در نتيجه باعث ايجاد اثر مي گردد. DAG مي تواند باعث فسفريالسيون )و فعال شدن( يک سري آنزيم هاي ديگر به نام پروتئين کيناز C گردد که اين پروتئين کيناز باعث فسفريله کردن يکسري از سوبسترا هاي ديگر مي گردد.IP3 باعث افزايش کلسيم درون سلولي مي گردد و در نتيجه باعث انقباض مي گردد.)براي مثال افزايش حرکات دستگاه گوارش تحت تاثير پاراسمپاتيک، ناشي از انقباض عضالت آن توسط آزادسازي کلسيم بوسيله ي IP3 مي باشد.(گيرنده هاي M1، M3 و M5 از نوع Gq بوده و بنابراين منتهي اليه ماجرا DAG و IP3 ميباشد.ولي گيرنده هاي (M2علي الخصوص که در قلب موجود است( و M4 از نوع G (Gi )inhibitory مي باشد.بنابراين باعث کاهش cAMP برخالف سيستم سمپاتيک مي شود که H.R. را کاهش مي دهد.)هر دارويي که cAMP را باال ببرد، H.R. را افزايش مي دهد و بلعکس(

گيرنده هاي نيکوتيني nm( و) nn نوعي

کانال سديمي مي باشند که وقتي تحت تاثير دارو ها باز شود،،باعث عبور سديم ها مي شود که باعث تحريک اعصاب مي گردد.اين گيرنده nm که در neuromuscular junction موجود است و nn که در nerve حضور دارد که به آن )n ganglion( ng هم گويند.در هر صورت اگر گيرنده هاي نيکوتيني تحت تاثير دارو ها فعال شوند، باعث ايجاد پتانسيل پس سيناپسي تحريکي مي گردد) EPSP: )excitatory postsynaptic potential با بازگشايي کانال هاي سديمي تحت تاثير نيکوتين، و ورود سديم به سلول، پتانسل سلول افزايش پيدا کرده که باعث بازگشايي کانالهاي کلسيمي وابسته به ولتاژ شده و ورود کلسيم شده که در عضالت صاف باعث انقباض مي گردد و يا در غدد کلسيم به عنوان فاکتور اصلي در آزاد شدن مي باشد.

آنتاگونيست پاراسمپاتيک با اثر عضله دترسور مثانه باعث احتباس ادرار شده و در بي اختياري ادراري کاربرد دارد.

با تزريق کم يا متوسط دارو هاي مستقيم االثر به داخل رگ، شاهد تاکي کاردي مي باشيم. با تزريق اين داروها و تاثير بر گيرنده هاي M2 قلب يکباره برادي کاردي شديد رخ داده ولي سيستم سمپاتيک وارد عمل شده و برادي کاردي بوجود آمده را جبران مي کند.

وقتي از داروي آگونيست نيکوتين استفاده مي کنيم، چون در گانگليون هم سمپاتيک و هم پاراسمپاتيک وجود دارد، هردو تحت تاثير قرار مي گيرند و اثر نهايي بستگي به غالب بود سمپاتيک يا پاراسمپاتيک در گانگليون دارد.براي مثال قلب، دستگاه گوارش بيشتر تحت تاثير اعصاب پاراسمپاتيک قرار دارد.سيستم عروقي بيشتر تحت تاثير سمپاتيک مي باشد.بنابراين تاثير داروهاي مقلد نيکوتيني به اين بستگي دارد که کدام سيستم عصبي در عضو غالب است.پس اثر اين دارو بر دستگاه گوارش، افزايش حرکات آن و بر روي عروق، افزايش انقباض و در نتيجه افزايش فشار خون مي گردد.همچنين با تزريق اين مواد و اثر بر گيرنده هاي nm که در neuromuscular junction يا neuromuscular endplate وجود دارد باعث انقباض عضالت، فاسيکوالسيون و اسپاسم مي گردد.)اصطالح فاسيکوالسيون براي داروهاي مقلد نيکوتين استفاده مي گردد که اين دارو ها مي توانند باعث يک انقباض خفيف در عضالت شوند(

کاربرد باليني:

دارو هاي مستقيم االثر و آگونيست موسکاريني در گلوکوم)آب سياه(،سندرم شوگرن استفاده مي گردند.هر جا که تون سيستم پاراسمپاتيکي کم شود، مثال بعد از عمل جراحي، فرد دچار آتوني دستگاه گوارش مي شود)گاستروپارزي( که دچار يبوست مي شود و يا دچار آتوني مثانه مي گردد، از اين داروهاي آگونيست پاراسمپاتيک استفاده مي شود.

نيکوتين و وارنيکلين هم به صورت آدامس و هم به صورت چسب براي ترک سيگار، مورد استفاده قرار مي گيرد.

برخي دارو ها با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني )مانند سوکسينيل کولين که دو استيل کولين به هم چسبيده مي باشد(، به عنوان شل کننده ي عضالت استفاده ميشود.نکته اين مورد اين است که وقتي سوکسينيل کولين ترشح مي شود، سريع توسط کولين استراز از بين مي رود.واين به صورت مداوم گيرنده هاي نيکوتيني را تحريک مي کند)) continues exposure و در نهايت باعث خستگي سيناپسي شده که اين باعث شل شدن عضله مي شود.پس ابتدا شاه انقباض هاي کوچک )fasciculation( هستيم و سپس شلي عضله رخ خواهد داد.

داروهايي که به صورت غير مستقيم اثر مي کنند، داروهايي هستند که کولين استراز را مهار مي کنند که براي مثال در مياستني گراويس کاربرد دارد)مثل نئوستيگمين(.همچنين اين داروها به عنوان داروهاي پادزهر))Antidote شل کننده ي عضالت هستند)باعث انقباض مي شوند(.و نيز اين داروها در گلوکوم و افراد آلزايمري نيز استفاده دارد.

داروي متاکولين، خيلي کاربرد باليني ندارد و مي توان از آن براي تشخيص آسم استفاده نمود.زيرا متاکولين با اثر بر گيرنده موسکاريني، وضعيت فردي که آسم دارد را بدتر مي کندکه يکي از انديکاسيون هاي تشخيصي مي باشد.

داروي بتانکول براي آتوني دستگاه گوارش و مثانه استفاده مي شود.

داروي کارباکول به صورت قطره چشمي و براي گلوکوم استفاده مي شود.زيرا سيستم پاراسمپاتيک با تاثير بر روي عضالت مژگاني باعث افزايش خروج مايع زالليه از چشم شود، بنابراين هر دارويي که بتواند گيرنده هاي موسکاريني چشم را تحريک کند در درمان گلوکوم مورد استفاده قرار مي گيرد.پيلوکارپين هم در درمان گلوکوم و هم در سندرم شوگرن استفاده مي گردد.

نکته: در بيماري مياستني گراويس، با کاهش تعداد گيرنده ها،سطح استيل کولين در محل افزايش مي يابد و در نتيجه احتمال برخورد دارو با گيرنده ها بيشتر مي شود.

عوارض جانبي):)Side Effects

داروهاي مقلد سيستم پاراسمپاتيک با تحريک گيرنده هاي نيکوتيني مغز باعث CNS stimulation مي شوند و ممکن است باعث تشنج شود.همچنين باعث اسپاسم، ميوز، تطابق چشم، برونکواسپاسم، افزايش حرکات دستگاه گوارش بيش از حد ) اسهال (، تکرر ادرار، افزايش ترشحات غدد در گوارش و عرق و برونش شود و يکي از داروهاي داده شده در حين جراحي، براي اينکه فعاليت دستگاه تنفسي کاهش يابد، آنتاگونيست اين سيستم مي باشد.)براي مثال آتروپين(
باعث اتساع عروقي، برادي کاردي به صورت مقطعي که مي تواند منجر به تاکي کاردي شود)به صورت رفلکسي(.

تمامي اين موارد، مرتبط به گيرنده هاي موسکاريني مي شود.فاسيکوالسيون و فلجي نسبي نيز توسط گيرنده هاي nm نيکوتيني ايجاد مي گردد.

دارو ها بر اساس ساختمان شيميايي به سه دسته تقسيم مي شوند:يکي ساختمان ارگانوفسفره مي باشند،يعني استرهاي اسيد فسفريک هستند.)مثل برخي حشره کش ها، سموم تروريسم مثل سم سارين(وقتي اين سم وارد بدن مي شود باعث مهار کولين استراز شده و افزايش سطح استيل کولين مي شود.براي مثال با افزايش اين ماده در neuromuscular junction باعث continues contraction مي شود.به قدري اين انقباضات متوالي افزايش مي يابد که در نهايت باعث فلجي عضالت شده که در نهايت فرد مي ميرد.)سم ماراتيون و پاراتيون در دفع آفات( تنها داروي موجود،داروي اکوتيوفات مي باشد که به صورت قطره ي چشمي در درمان گلوکوم استفاده مي گردد.)باعث افزايش استيل کولين و تاثير بر گيرنده هاي موسکاريني موجود بر عضالت مژگاني،باعث افزايش خروج زالليه از چشم مي شود و کاهش فشار چشم مي شود.(

دسته ي ديگر کاربومات ها مي باشند که استرهاي کارباميک اسيد هستند.تفاوت اين دسته ها با هم اين است:دسته اول زمانيکه به آنزيم متصل مي شدند، براحتي از آن جدا نمي شوند و باعث مهار آنزيم به صورت تقريبا برگشت ناپذير مي شوند.دسته ي دوم وسوم به عنوان مهارکننده هاي برگشت پذير مي باشند.

? Neostigmine

? Physostigmine

? Pyridostigmine

? Rivastigmine

دسته آخر داراي ساختمان الکل مي باشند مثل داروي Edrophonium

نکته: در تشخيص مياستني گراويس با تجويز داروي Edrophonium ، بيمار خوب مي شود.البته ممکن است در فردي که اين بيماري را ندارد،اين دارو اثر سو داشته باشد.

استفاده هاي باليني:

براي درمان مياستني گراويس، بهتر است از داروهاي غيرمسقيم االثر استفاده نمود که باعث افزايش سطح استيل کولين بشود.مانند neostigmine, pyridostigminوambenonium براي درمان آلزايمر نيز از اين دارو ها استفاده مي گردد.از کاربومات ها مثل Rivastigmineو يا داروي تاکرين استفاده مي شود.زيرا اين داروها باعث افزايش سطح استيل کولين در مغز مي شوند.)يکي از فرضيه هاي ايجاد آلزايمر، کاهش سطح استيل کولين در مغز مي باشد(

در درمان گلوکوم Echothiophate و داروي فيزوستيگمين استفاده مي شود.فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود و باعث عوارض جانبي مي شود، معموال خيلي استفاده ي باليني ندارد و بيشتر به عنوان قطره ي چشم در درمان گلوکوم استفاده مي شود.يکي از استفاده هاي اين داروها در درمان مسموميت با داروهاي شل کننده ي عضالني مانند آتروکوريوم مي باشد.مکانيسم اين دارو و مشتقاتش به صورت آنتاگونيست گيرنده هاي نيکوتيني در neuromuscular junction مي باشد.حال اگر فرد با اين دارو ها overdose کننده بايد از داروهايي استفاده کرد که باعث برگشت اين پديده شود مانند نئوستيگمين و Pyridostigmine يا حتي ambenonium نيز مي توان استفاده نمود. فيزوستيگمين چون وارد CNS مي شود، به عنوان آنتي دوت و درمان مسموميت با آتروپين نيز مطرح مي باشد.

آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني مي باشد، بنابراين آنتي آدرنرژيک مي باشد.

بحران کولينرژيک، زماني است که فرد داروي کولينرژيک مصرف نموده و با Continues contraction، باعث فلجي مي شود.بنابراين دارويي که در اين مورد استفاده دارد، داروي Edrophonium براي تشخيص اين بحران مي باشد.ريواستيگمين و دووستين در صورت مسموميت با ارگانوفسفره ها، فرآيند aging رخ ميدهد.يعني هرچقدر بيشتر آنزيم ها در معرض ارگانوفسفره ها هستند، پيوند آنها محکم تر مي باشد و ديگر تحت هيچ شرايطي نمي توان آنها درمان نمود و ديگر براي درمان سراغ آن آنزيم نمي رويم.حال با اين رويکرد فرض کنيد مسموميت با پاراتيوون رخ داد.براي درمان اين مشکل مي توان از آتروپين، آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني استفاده نمود.پس با استفاده از اين آنتاگونيست مي توان فرد را درمان نمود.پس براي درمان اين مسموميت اولين اقدام تجويز آتروپين مي باشد.اين دارو بر گيرنده هاي موسکاريني اثر مي گذارد و اثري بر گيرنده ي نيکوتيني ندارد.پس در اينجا سراغ ماده اي مي رويم که بتوان آنزيم کولين استراز را آزاد کند و بايد از داروهاي regenerator يا احياکننده ي آنزيم که ترکيبات اکسيم هستند مانند .Pralidoximeالبته قبل از رخ دادن فرآيند aging مي بايست از اين دارو استفاده نمود.پس در مسموميت با ارگانوفسفره ها دو داروي آتروپين و Pralidoxime حائز اهميت مي باشد.آتروپين براي reverse کردن اثرات موسکاريني وPralidoxime براي احيا کردن آنزيم استفاده مي شود.

عوارض اين داروها، به دليل اينکه دارو هاي مذکور مقلد سيستم پاراسمپاتيک مي باشند،شامل موارد زير مي باشد:

SSLEBBMUD :

)اسهال(? Diarrhea

)افزايش ادرار(? Urination

??Miosis

??Bronchoconstriction

??Bradycardia

)تحريک عضالت(? Excitation [Skeletal muscle and CNS (convulsions)]

)ترشح اشک(? Lacrimation

)ترشح بزاق( ? Salivation

??Sweating

دارو هاي آنتي کولينرژيک، دودسته هستند که يا گيرنده هاي موسکاريني و يا گيرنده هاي نيکوتيني را مهار مي کنند.مهار کننده هاي گيرنده هاي موسکاريني،اين گيرنده را به صورت برگشت پذير و رقابتي مهار مي کنند.که يا به صورت انتخابي و رقابتي عمل نموده و يک گيرنده ي خاصي را مهار نموده و يا به صورت غير انتخابي عمل مي کنند.دسته ي ديگر آنتي نيکوتيني ها مي باشند. يعني داروهايي که اختصاصا گيرنده هاي نيکوتين را مهار کرده که دوسته اند:مهار کننده ي گيرنده ي نيکوتيني گانگليون ها و يا گيرنده هاي نيکوتيني neuromuscular junction را مهار مي کنند و دسته سوم نيز احيا کننده هاي کولين استراز مي باشند و داروهايي مثل Pralidoxime هستند.

آنتاگونيست گيرنده هاي موسکاريني به دو دسته ي انتخابي و غير انتخابي تقسيم مي گردند که اکثرا به صورت غير انتخابي هستند که همه ي گيرنده هاي M1 تا M5 را معموال مهار مي کند.ولي آنهايي که به صورت انتخابي گيرنده را مهار مي کند يا آنتاگونيست M1 مي باشند مثل داروي Telenzepine و Pirenzepine که هنوز وارد بازار نشده و در مرحله clinical-trial مي باشند و در درمان زخم معده استفاده مي شود و ديگري آنتاگونيست گيرنده هاي M3 در تنفس هستند مثل داروي Ipratropium که در درمان آسم استفاده مي شود.مکانيسم اثر اين دارو ها به صورت آنتاگونيست برگشت پذير گيرنده هاي موسکاريني هستند).)competitive antagonistولي برخي از اين داروها، inverse agonist گيرنده هاي موسکاريني مي باشند.

داروهاي آنتي کولينرژيک :

??Atropine:

سر دسته ي داروهاي آنتي آدرنرژيک، آتروپين مي باشد که از گياهAtropa belladonna گرفته مي شود.

هم به صورت تزريقي، هم به صورت خوراکي و هم به صورت قطره ي چشمي موجود مي باشد.

??(US) or Hyoscine-N-methyl-Br:?Scopolamine ، نام آمريکايي هيوسين مي باشد.

??Clidinium-C:

معموال به صورت دو دارو مي باشد،کليدينيوم که به صورت يک داروي آنتي موسکاريني هست و داروي بعدي، کلر ديازپوکسيد از خانواده ي ديازپام ها استفاده مي شود.دليل استفاده از اين دارو به خاطر امکان نوروژنيک بودن اسپام، دل درد و دل پيچه مي باشد.

??Dicyclomine

??Cyclopentolate

??Propantheline

??Oxybutynin

??Tolterodine

??Darifenacin

??Homatropine

??Tropicamide

بديهي است که يکي از کاربرد ها داروهاي فوق، فعاليت ضد اسپاسم دستگاه گوارش مي باشد.) مثل مصرف دارو هاي Clidinium-C، Dicyclomine ، Hyoscine در اسپاسم ،دل درد و دل پيچه( برخي ديگر از دارو هاي فوق در درمان تکرر ادرار استفاده دارد.)مانند داروي Oxybutynin و يا داروي Tolterodine و يا داروي )Darifenacin برخي از دارو هاي اين دسته نيز به عنوان گشاد کننده ي مردمک اسفاده مي شود.)مثل Homatropine،Atropinو داروي Tropicamide که در معاينات چشم استفاده دارند.(