Antifungal Agents

Antifungal Agents

نام ديگر داروهاي آنتي فانگال Antimycotic agents است. درمان بيماري هاي قارچي برخالف بيماري هاي باکتريايي دشوار است. مخصوصا در افرادي که نوتروپنيک و يا دچار ضعف سيستم ايمني هستند. افراد ايدزي ، افرادي که شيمي درماني انجام مي دهند و افرادي که عضو پيوندي دريافت کرده اند ) به دليل مصرف داروهاي Immunosuppressive مثل کورتون، سيکلوسپورين و…. ) سيستم ايمني ضعيفي دارند.

سوال: چرا درمان ضد قارچي در اين افراد دشوار است؟؟؟؟؟زيرا در آنتي بيوتيک تراپي و آنتي فانگال تراپي سيستم ايمني مطرح است. در واقع اين سيستم ايمني است که عفونت را suppress مي کند.

انواع عفونت هاي قارچي : سطحي ، جلدي ، زيرجلدي ، جلدي مخاطي و سيستميک.

انواع داروهاي ضد قارچ : -1 موضعي -2 Topical سيستميک)خوراکي ، تزريقي(

تقسيم بندي داروها براساس مکانيسم اثرشان:

آزول ها:

ايميدازول ها: کتوکنازول ،کلوتريمازول و ميکونازول

تريازول ها: فلوکنازول ، ايتراکنازول ،وري کنازول ،پساکنازول

تريازول ها نسل جديد آزول ها هستند. اين داروها طيف اثر بيشتر و عارضه کمتري دارند.

Polyen ها :

آمفوتريسين B

نيستاتين

پلين ها آمفي پاتيک هستند. يعني هم سر آبدوست دارند و هم سر آبگريز .

بقيه ي دارو هاي ضد قارچ:

تربينافين

فلوسايتوزين5-FC

گريزئوفولوين

اکينوکاندين ها)مثل کاسپوفانژين(

مکانيسم داروهاي ضد قارچ :

– 1 بعضي داروها بر عملکرد غشاي سلول قارچ اثر مي گذارند. مثل آمفوتريسين . B اين داروها در ضخامت غشاي سلول قارچ قرار مي گيرند و يکپارچگي غشا را از بين مي برند.

– 2 بعضي دارو ها بر سنتز ارگوسترول تاثير مي گذارند. همانطور که مي دانيم قارچ ها کلسترول ندارند و به جاي آن ارگوسترول دارند. ارگوسترول يکي از عناصر اصلي غشاي سلول قارچ است. هر دارويي که جلوي ساخت ارگوسترول را بگيرد يکپارچگي غشا را از بين مي برد مثل آزول ها و تربينافين .

– 3 بعضي دارو ها بر سنتز اسيد نوکلئيک تاثير مي گذارند. اين داروها در ساختمان اسيد نوکلئيک قرار مي گيرند و موجب خاتمه سنتز DNA مي شوند و نهايتا موجب از بين رفتن قارچ مي شوند. مثل داروي -5 فلوروسايتوزين.

– 4يک سري داروها بر ديواره سلول قارچ اثر مي گذارند و يکپارچگي ديواره قارچ را از بين مي برند مثل داروي کاسپوفانژين.

نکات شکل باال:

ارگوسترول يک المان اصلي غشاست. ماده اي به نام Squalene تحت تاثير آنزيم يک به ماده اي به نام Squalene epoxide تبديل مي شود. Squalene epoxide توسط آنزيم دو به Lanosterol تبديل مي شود. نهايتا Lanosterol توسط آنزيم سه به Ergosterol
تبديل مي شود. حال اگر بتوانيم آنزيم هاي دخيل در اين فرآيند را مهار کنيم عمال توانسته ايم روند سنتز Ergosterol را مهار کنيم.

Azole ها آنزيم سه )14?-demethylase( را مهار مي کنند. تربينافين آنزيم يک )Squalene epoxidase( را مهار مي کند.

Polyen ها در ضخامت غشا يک pore يا منفذ ايجاد مي کنند. هم چنين به ارگوسترول اتصال دارند. مثل آمفوتريسين B و نيستاتين. اين داروها با قرار گرفتن در ضخامت غشا نفوذ پذيري يون ها را تغيير مي دهند.

برخي داروها بر عناصر ديواره ي سلولي اثر مي گذارند مثل Echinocandin ها . اين داروها سنتز بتا-گلوکان را مهار مي کنند مثل کاسپوفانژين.

مقاومت قارچ ها به Polyen ها : سلول قارچ محل قرارگيري Ergosterol را تغيير مي دهد و به اين صورت مقاومت ايجاد مي شود.

B Amphotericin

• يک Polyen است. اين دارو به دليل ساختمان قطبي اي که دارد به مقدار کم از طريق دستگاه گوارش جذب مي شود. بنابراين به صورت oral مصرف نمي شود و به صورت تزريقي IV استفاده مي شود. آمفوتريسين دو فرم معروف دارد:

– 1 سوسپانسيون کلوئيدال – 2 فرم ليپوزومي

نفوذپذيري فرم ليپوزومي در بافت ها بيشتر است. هم چنين عوارض جانبي کمتري هم دارد.

? اين دارو به دليل نفوذپذيري خوبي که دارد به راحتي وارد همه ي بافت ها مي شود به جز مغز. در واقع آمفوتريسين نمي تواند از سد خوني مغزي عبور کند.

? اين دارو طيف اثر بسيار گسترده اي دارد.

? آمفوتريسين داروي انتخابي و يا همراه انتخابي براي درمان عفونت با آسپرژيلوس، بالستومايسس، کانديدا آلبيکنز، کريپتوکوکوس ، هيستوپالسما و موکور است.
? اين دارو معموال به صورت IV تجويز مي شود. در مواقعي که مننژيت قارچي وجود دارد اين دارو به صورت (Intrathecalداخل نخاعي( تجويز مي شود.

? اين دارو در بازار به هر دو فرم موضعي و سيستميک وجود دارد.

? عوارض جانبي :

? عوارض مربوط به انفوزيون : يعني وقتي دارو به داخل سرم تزريق مي شود به خاطر ماهيت ساختار شيميايي آن عوارضي چون تب، لرز، اسپاسم عضالني، استفراغ ، آزاد سازي هيستامين و افت فشارخون به صوت شوک هيپوولميک ايجاد مي کند.

? عوارض مربوط به دوز : عوارضي هست که سبب مي شود دوز مصرفي تعديل گردد.) Dose )limiting adverse effect اين نوع عوارض بيشتر کليه را درگير مي کند. آمفوتريسين موجب کاهش GFR مي شود. نفروتوکسيک است. موجب اسيدوز توبولي کليوي مي شود و اين خود موجب افزايش دفع منيزيوم و پتاسيم مي شود. هم چنين مي تواند موجب آنمي شود که احتماال از طريق کاهش سنتز اريتروپويتين کليوي اين کار را انجام مي دهد.

? : Neurotoxicity اگر آمفوتريسين به صورت Intrathecal مصرف شود، اين نوروتوکسيسيتي ممکن است خود را به صورت صرع و آسيب مغزي نشان دهد.

Nystatin

? يک Polyen است.

? اين دارو جذب گوارشي ندارد و اگر زماني به صورت خوراکي مصرف شود هدف درمان عفونت هاي دستگاه گوارش بوده است.

? اين دارو هم به صورت خوراکي )شربت و )Tab و هم به صورت موضعي)پماد(وجود دارد.

? نيستاتين يک درمان موضعي خوب براي فرم جلدي- مخاطي کانديدا آلبيکنز است.

? نيستاتين بر درماتوفيت ها موثر نيست.

Flucytosine
? نام ديگر آن -5 فلوروسايتوزين يا به اختصار 5-FC است.

? اين دارو آنالوگ پيريميدين است.

? 5-FC در بدن به -5( 5-FU فلورويوراسيل( تبديل مي شود. 5-FU به -5( 5-FUMP فلورويوريدين مونوفسفات( تبديل مي شود. حال اگر 5-FUMP در ساختمان RNA قرار بگيرد يک miscode ايجاد مي شوند و نهايتا سنتز پروتئين مهار مي شود. اما اگر 5-FUMP در ساختمان DNA قرار بگيرد با مهار آنزيم تيميدالت سنتاز موجب مهار سنتز DNA مي شود.

? طيف اثر اين دارو بسيار باريک است.

? فلوسايتوزين همراه آمفوتريسين و تريازول ها براي درمان عفونت هايي چون کانديدا ، کريپتوکوکوس نئوفورمنس و کروموبالستومايکوزيس استفاده مي شود. در واقع 5-FU با آمفوتريسين اثر سينرژيسم دارد. چرا؟؟؟؟؟؟

جواب: آمفوتريسين B نفوذپذيري غشا سلول قارچ را بيشتر مي کند ، بنابراين نفوذ 5-FU به داخل سلول قارچ بيشتر مي شود.
? عوارض جانبي فلوسايتوزين:

Bone marrow depression .1 :که با قطع دارو قابل برگشت است.

:Alopecia .2 ريزش مو و کچلي

.3 نارسايي کبدي

6

Azoles

? ايميدازول ها: کتوکنازول ،کلوتريمازول و ميکونازول

? تريازول ها: فلوکنازول ، ايتراکنازول ،وري کنازول ،پساکنازول

? آزول ها به هر دو فرم oral و parenteral )تزريقي( در بازار وجود دارند.

? ايميدازول ها: نسبت به تريازول ها قديمي ترند. معموال به خاطر عوارض جانبي زيادي که دارند به صورت موضعي مصرف مي شوند. تنها ايميدازولي که به صورت سيستميک مصرف ميشود کتوکنازول است.
? تريازول ها : مهم ترين و پرکاربردترين آزول ها هستند. جديد ترند. عوارض جانبي کمتري دارند. تريازول ها را مي توان به صورت سيستميک مصرف کرد. در درمان درماتوفيت ها کاربرد دارند. Posaconazole آخرين داروي اين خانواده است و طيف اثر بسيار گسترده اي دارد.
? متابوليسم آزول ها از طريق کبد انجام مي گيرد. بنابراين داروهايي که القا کننده ي آنزيم هاي کبدي هستند مثل ريفامپين سطح پالسمايي آزول ها را تحت تاثير قرار مي دهند )کم مي کنند(.

? مکانيسم اثر آزول ها:

آزول ها سنتز ارگوسترول را تحت تاثير قرار مي دهند. در تبديل Lanosterol به ارگوسترول چند فرايند وجود دارد. يکي از اين فرايند ها 14?-demethylation النوسترول ) دمتيله شدن النوسترول( است. آزول ها با مهار آنزيم 14?-demethylase اين فرايند را مختل مي کنند. در نتيجه ارگوسترول سنتز نمي شود و نفوذ پذيري غشا سلول قارچ تغيير مي کند.

? مقاومت قارچ ها به آزول ها: سلول قارچ ميزان حساسيت آنزيم 14?-demethylase را نسبت به اين دارو ها تغيير مي دهد.

Fluconazole

? فلوکنازول داروي انتخابي جهت درمان کانديديازيس) مري ،اروفارنژيال، واژينال وکانديدميا ( است. کانديدميا يعني وجود کانديدا در خون.

? فلوکنازول داروي انتخابي جهت درمان عفونت با کوکسيديوئيدس و مننژيت کريپتوکوکي است.

? فلوکنازول داروي Alternative براي آمفوتريسين B در درمان عفونت با کريپتوکوکوس نئوفورمنس است.
7

Itraconazole

? داروي انتخابي براي درمان بالستومايسس، اسپوروتريکس و کروموبالستومايکوزيس است.

? داروي Alternative براي درمان آسپرژيلوس،کوکسيديوئيدس ، کريپتوکوکوس و هيستوپالسما

است.

? در کانديديازيس مقاوم به فلوکنازول ، از ايتراکنازول استفاده مي کنيم.

? ايتراکنازول در درمان عفونت با درماتوفيت ها هم استفاده مي شود.

Voriconazole

? اين دارو نسبت به داروهاي قبلي طيف اثر گسترده تري دارد. هر دارويي که جديدتر باشد و طيف اثر گسترده تري داشته باشد، ترجيحا در شرايط خاص مورد استفاده قرار مي گيرد.
? وري کنازول داروي انتخابي جهت درمان Invasive aspergillosis است و در آسپرژيلوس هاي معمولي استفاده نمي شود.

? وري کنازول داروي جايگزين در کانديدميا مقاوم به فلوکنازول است.

? وري کنازول مي تواند موجب اختالل بينايي visual disturbance شود.

Posaconazole

? اين دارو اخيرا وارد بازار شده و طيف اثر گسترده تري نسبت به بقيه داروها تا به اينجا دارد.

? اين دارو تقريبا همه قارچ ها را تحت پوشش قرار مي دهد.)99.9 درصد(

? اين دارو بسيار گران است و فقط در شرايط خاص از آن استفاده مي شود. مثل عفونت هاي Invasive aspergillosis و عفونت با (Rhizopusنوعي موکورمايکوزيس( .

جدول مقايسه طيف اثر تريازول ها: اساليد37 )براي مطالعه(

? Voriconazole بر تمام قارچ ها اثر دارد به جز فوزاريوم.

? Posaconazole تقريبا بر همه ي قارچ ها اثر دارد. 99.9( درصد(

8

Ketoconazole

? تنها ايميدازولي که به صورت سيستميک مصرف مي شود کتوکنازول است. اما اين دارو به خاطر عوارض جانبي زيادي که دارد به ندرت به صورت سيستميک مصرف مي شود.
? طيف اثر باريکي دارد.

? در موارد نادري براي درمان کانديديازيس جلدي – مخاطي مزمن و درماتوفيت ها کاربرد دارد.

? عوارض جانبي :

o مشکالت گوارشي : تهوع ، اسهال ، استفراغ و حتي درد شکم o مشکالت پوستي : آلرژي و راش هاي پوستي

o عوارض جانبي مخصوص کتوکنازول : مکانيسم اثر کتوکنازول مثل بقيه ي آزول ها مهار سنتز ارگوسترول است. ساختمان شيميايي ارگوسترول مشابه کلسترول است. اگر دارويي مثل کتوکنازول نتواند selectivity بين کلسترول و ارگوسترول را رعايت کند ، سلول هاي انساني را هم تحت تاثير قرار مي دهد. کتوکنازول موجب مهار سيتوکروم P450 مي شود و سنتز کلسترول را مهار مي کند. بنابراين بسياري از هورمون هاي جنسي و استروئيد ها ساخته نمي شوند. اين امر مي تواند سبب ژنيکوماستي ، بي نظمي قائدگي و ناباروري شود.
هم چنين کتوکنازول با مهار سيتوکروم P450 سبب افزايش سطح پالسمايي سيکلوسپورين ، داروهاي هايپوگاليسمي ، فنيتوئين و وارفارين مي شود.

? به خاطر همين عوارض جانبي امروزه مصرف کتوکنازول محدود به مصرف موضعي شده است.

? بقيه ي آزول ها نسبت به کتوکنازول انتخابي تر عمل مي کنند .) Selectivity باالتري دارند.(

Echinocandins

? کاسپوفانژين ، آنيدوالفانژين ، ميکافانژين

? اينها ساخت ديواره ي سلولي را مهار مي کنند. در واقع موجب مهار سنتز B(1,3) D glucan مي شوند. B(1,3) D glucan يک پلي مر مهم ساختاري در ديواره ي سلولي است. اين فرايند از طريق مهار آنزيم B(1,3) D glucan synyhase انجام مي شود.

? اين داروها به صورت تزريقي استفاده مي شوند.

? کاسپوفانژين براي درمان کانديدا و موکور استفاده مي شود.

? آنيدوالفانژين براي درمان کانديديازيس مري و Invasive candidiasis استفاده مي شود.

9

? ميکافانژين براي درمان کانديديازيس جلدي- مخاطي و هم چنين پروفيالکسي کانديديازيس در افرادي که مشکل ضعف سيستم ايمني دارند، استفاده مي شود.
? عوارض جانبي :

o عوارض مربوط به انفوزيون : سردرد، تب ، لرز، فالشينگ )به خاطر آزاد شدن هيستامين(

o ميکافانژين سطح پالسمايي برخي داروها مثل سيکلوسپورين و Sirolimus را افزايش مي دهد.
o استفاده همزمان اين داروها با سيکلوسپورين موجب افزايش سطح آنزيم هاي کبدي )ترانس آميناز هاي کبدي ( مي شود.

? داروهايي که به صورت خوراکي براي درمان عفونت با درماتوفيت ها به کار مي روند :

.1 گريزئوفولوين

.2 تربينافين

.3 آزول ها )ايتراکنازول(

Griseofulvin

? اين دارو موجب مهار فرايند ميتوز در قارچ مي شود. در واقع اين دارو با مهار پلي مرازيسيون ميکروتوبول ها ، عملکرد آن ها را مختل ميکند.

? اين دارو به صورت خوراکي )شربت و قرص (مصرف مي شود. سپس از طريق دستگاه گوارش به خون و در نهايت به پوست مي رسد و در اليه کراتين پوست کامال ذخيره مي شود و درماتوفيت ها را درمان مي کند.
? درماتوفيت هايي که تحت تاثير اين دارو قرار مي گيرند عبارتند از:

o اپيدرموفايتون

o ميکروسپوروم

o تريکوفايتون

? عوارض جانبي :

o سردرد

o مشکالت گوارشي : تهوع ، اسهال و استفراغ

10

o : Photosensitivity کساني که گريزوفولوين مصرف مي کنند نبايد زياد در معرض نور

خورشيد قرار بگيرند.

o کزکز و مورمور شدن نوک انگشتان o گيجي و منگي

: Disulfiram-like reactions o مثل مترونيدازول ، سفالوسپورين ها

Terbinafine

? اين دارو هم به صورت خوراکي )Tab( و هم به صورت موضعي)پماد( وجود دارد.

? اين دارو موجب مهار آنزيم Squalene epoxidase و در نتيجه تجمع Squalene مي شود و سنتز ارگوسترول را مهار مي کند.
? اين دارو در درمان درماتوفيتوزيس و onychomycosis استفاده مي شود.

? داروهاي موضعي براي درمان عفونت هاي سطحي قارچي )درماتوفيتوزيس(: o نيستاتين

o تربينافين

o آزول ها ) کتوکنازول ، کلوتريمازول ، ميکونازول (

خب . هم کالسي هاي عزيز آخرين جزوه فارماکولوژي کورس مقدمات هم به پايان رسيد. سعي کردم 100 در 100 مطالب گفته شده سر کالس رو پياده کنم. 99 درصد اساليدارو هم تو جزوتون آوردم. استاد جلسه آخر فرمودن به پاورقي اساليدا و فرم مصرفي دارو ها)قرص ، شربت ،پماد و….( توجه کنيد. اساليد هايي که hidden شدن سر کالس تدريس نشدن لذا تو امتحان نميان. همون طور که ميدونيد امتحان فارماي کورس

مقدمات که روز يکشنبه 15 فروردين سال 95 برگزار ميشه 8.41 نمره از بيست نمره ي کل فارماکولوژي فيزيوپات 1 رو شامل ميشه. يعني چيزي باالي 40 درصد نمره ي کل.امتحان به صورت چهارگزينه ايه. پرينت شش تا جزوه رو آخرين روز تقديمتون کرديم. پي دي اف جزوه جلسات 6،8 و9 هم تا آخر هفته تو گروه تلگرام قرار ميگيره. از تمام کساني که تو پياده کردن ويس ها ، تايپ جزوات، تکثير و توزيع اونها کمک کردن ممنونم. ايشاهلل عروسيشون جبران کنم. اگر احيانا به غلط تايپي ، علمي و يا نکته ي جا افتاده اي بر خورديد لطفا به سرگروه فارماکولوژي جناب آقاي حيدري اطالع بديد تا طي يک اصالحيه هفته قبل از امتحان در اختيارتون قرار بگيره. به پيشنهاد دوستان ميخوايم جزوات فارما رو کامال بي غلط، بي نقص و شکيل به نام خودتون هم در اختيار خودتون براي امتحان پره و هم در اختيار سال پاييني ها قرار بديم. عزيزاني که تمايل به نوشتن و تايپ جزوات کورس بعد )کليه( دارند با سرگروه هماهنگ کنن. عيدتونم مبارک

توسّلي

اسفند 94

11

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *