اغلب داروها هرچه غلظت پالسمايي دارو بيشتر باشد، حذف )elimination( هم بيشتر مي شود

در مورد اغلب داروها هرچه غلظت پالسمايي دارو بيشتر باشد، حذف )elimination( هم بيشتر مي شود، در ابتداي تجويز دارو که غلظت پالسمايي آن بيشترين مقدار است )در نقطهي صفر منحني( بعد از گذر زمان ميزان elimination متغير است.

پس در ابتداي تزريق )intravascular( IV دارو، شيب منحني زياد است پس ميزان حذف بيشتر است و هرچه به انتها نزديک مي شويم و غلظت پالسمايي دارو کم مي شود، ميزان حذف هم کمتر مي شود.

اين منحني نشان مي دهد که:
? اغلب داروها از اين فرايند تبعيت مي کنند.
? فرايند حذف يک فرايند اشباع پذير نيست و هرچه دوز دارو بيشتر باشد ميزان حذف هم بيشتر است.

فرايند حذف درجهي صفر :)Zero Kinetic Order(

تعريف: حذف دارو با يک ضريب ثابت اتفاق مي افتد.

مثال: اگر در زمان تجويز دارو، ميزان حذف 5.2 واحد در ساعت بوده، بعد از گذشت 2 ساعت هم همان 5.2 است، يعني ظرفيت elimination دارو ثابت است.

برخالف دفعهي قبل که در ابتدا مثالً 2 واحد در ساعت بود و بعد از مدتي 5.2 واحد در ساعت و بعد 5.52 واحد.

بنابراين؛ در حذف درجهي يک فرايند حذف اشباع پذير است. )برخالف حذف درجه صفر(.

اصطالحاً ميگويند ظرفيت حذف دارو براي سه داروي؛ )5الکل))5 )ethanol فنيتوئين))3 )phenytoin آسپيرين))aspirin اشباع پذير است و اگر دوزشان باال برود امکان مسموميت وجود دارد.

تفاوت اين سه دارو:

براي الکل در همهي غلظت هاي پالسمايي، اين مورد صادق است ولي براي فنيتوئين و آسپيرين در دوز معمول و متعارف از حذف درجهي يک ولي در دوز باال از حذف درجهي صفر تبعيت ميکنند.

حجم توزيع يا حجم ظاهري توزيع :)Apparent Volume of Distribution()Vd( به اين معنيست که وقتي دارويي تجويز ميکنيم در چه حجمي از بدن توزيع ميشود و به چه قسمتهايي ميرود. گاهي اوقات دارو بعد از تجويز فقط محدود به پالسماست، مثل وارفارين که قرار نيست جايي برود )محل اثر وارفارين: محدود به پالسما، عمل: ضد انعقاد خون(. ولي گاهي اوقات داروهايي که ما تجويز مي کنيم همانند آنتيبيوتيک ها )پنيسيلين( ، حجم توزيع بسيار زيادي دارند )در قسمتهاي مختلف بدن توزيع مي شوند(، پس؛ حجم توزيع داروهاي مختلف در بدن متفاوت است.

حجم فيزيکي :)Physical Volume(

يعني که هرکدام از قسمتهاي بدن چه حجم فيزيکياي دارند.

مثالً: پالسما …0 يا %0 حجم فيزيکي بدن

خون …0 يا 0% حجم فيزيکي بدن

مثالً: اگر براي يک فرد 0. کيلويي در نظر بگيريم، 2 و خوردهاي به ليتر مي شود!

ولي براي تجويز دارو نميتوان از آن استفاده کرد زيرا دارو به صورت general در بدن پخش ميشود، پس بايد از Vd استفاده کنيم.

فرمول :Vd

مقدار دارو در بدن

غلظت پالسمايي دارو

برداشت از اين اصطالح :Vd

Vd =

اگر ما دارويي تجويز کنيم و بعد غلظت پالسمايياش خيلي خيلي کم شود، يعني حجم توزيع دارو خيلي زياد شده و برعکس.

اگر دارويي که تجويز کرديماغلب در پالسما باشد يعني حجم توزيعش تقريباً نزديک پالسما يا خون است.

مثال:

? اگر کُمپارتمان خون و extra vascular را در نظر بگيريم و 5. واحد دارو تجويز کنيم 5 تا در خون و 50 تا در بقيهي قسمتهاي مختلف بدن، Vd مي شود 5./5=5. يعني دارو به اندازهي 5. ليتر توانسته در بدن جابهجا يا توزيع شود.

? اگر 5.. واحد دارو تجويز کنيم و غلظت پالسمايي آن يکباره خيلي کم شود و غلظت خارج پالسمايي آن خيلي زياد بشود يعني برعکس 5 تا در پالسما و 520 تا در قسمتهاي مختلف پخش شود،

5../5=5.. يعني دارو به اندازهي 5.. ليتر در بدن توزيع شده و به همين دليل به آن حجم ظاهري توزيع ميگوييم چون ما برآورد کرديم.

:Clearance

يعني سرعت پاکسازي و حذف دارو از بدن يا .Rate of Elimination سرعت حذف دارو از بدن غلظت پالسمايي دارو clearance براي داروهايي که از حذف درجهي يک پيروي ميکنند )first order kinetic( ثابت است. اگر غلظت دارو زياد باشد، clearance هم متناسب Clearance = با آن زياد است و اگر غلظت دارو کم باشد clearance هم کم است، يعني در واقع با يک rate ثابت دارو از بدن حذف ميشود ولي در مورد داروهايي که zero order kinetic هستند clearance ثابت نيست و ميتواند به مسموميت منجر شود.

clearance تحت تأثير عوامل مختلفي مثل دارو، جريان خون و شرايط عضو حذف کننده قرار ميگيرد، مثالً اگر فردي بيماري کليوي داشته باشد طبيعتاً clearance تحت تأثير قرار ميگيرد پس قاعدتاً براي افرادي که renal disease دارند يا chronic kidney disease يا pyelonephritis يا nephritis قاعدتاً دوز تجويزي ما بايد نسبت به فرد نرمال کمتر باشد.

ما براي اينکه برآورد کنيم clearance يا performance کليه چه قدر است بايد glomerular( GFR )filtration rate ها را بسنجيم و براي آن تست کراتينين الزم است.

اگر کراتينين در range نرمال بود که دارو را به صورت نرمال تجويز مي کنيم ولي چنانچه کراتينين فرد نسبت به نرمال پايين تر بود يعني clearance آن پايين تر است يعني GFR آن کمتر است و سرعت حذف دارو کمتر است و بنابراين بايد دوز دارو را پايين بياوريم.

پاکسازي فقط از طريق کليه نيست گاهي اوقات داروها از روشهاي مختلف clearanceشان و پاکسازيشان از بدن اتفاق ميافتد، مثالً clearance کليوي و clearance کبدي دارد و clearance ديگر ارگانها و clearance سيستميک آن ميشود مجموع clearanceهاي مناطق مختلف بدن.

نيمه عمر ) t1/2|Half-life(

نيمه عمر يعني مدت زماني که نياز است تا غلظت پالسمايي دارو به نصف برسد، مثالً ما دوز دارو را تحويز ميکنيم و در زمان 0 شده 2. ميليگرم و در زمان 0 شده 52 پس . t1/2 = 8-4 = 4
0.693 × Vd
lC t1/2 =

..623را حدوداً 0 مي گيريم.

پس t1/2 هم تحت تأثير Vd است و هم .clearance

نيمه عمر براي داروهايي که first order kinetic هستند ثابت است يعني با يک range ثابت اون دارو از بدن حذف مي شود.

*به نظر شما چند نيمه عمر نياز است تا يک دارو کامالً )مؤثر( از بدن حذف شود؟

وقتي يک نيمه عمر از زمان ورود دارو ميگذرد يعني %2. غلظت پالسمايي دارو کم ميشود )افت ميکند(، نيمه عمر بعدي %02 نيمه عمر بعد…، %00 و بعدي مياد روي 2%. يعني دقيقاً 2 نيمه عمر که بگذرد، دارو به صورت مؤثر حذف مي شود.

اگر دارو را به شکل infusion تزريق کنيم3-0 نيمه عمر طول ميکشد تا دارو به يک وضعيت پايدار يا غلظت پالسمايي پايدار برسد که ما به آن غلظت پالسمايي پايدار يا همان steady rate مي گوييم. در نظر بگيريد که بعد از تجويز اوليهي دارو )اولين دوز( اگر نيمه عمر دارو را 5.2 ساعت در نظر بگيريم بعد از گذشت يک نيمه عمر به 2%. ِ steady rate مي رسد.

نيمه عمر دوم %02 است يعني 3 تا 0 نيمه عمر بايد بگذرد که مقدار دارو به يک وضعيت پايدار براي يک بيمار برسد. مثالً اگر دارويي نيمه عمرش 0ساعت باشد و تزريق شود مثالً بعد از اينکه از طريق سرم اين دارو را دريافت کرد بعد از گذشت 55 ساعت اين دارو به يک وضعيت پايدار مي رسد که اثر خودش را اعمال ميکند. براي اينکه دارو هم دفع بشود در واقع همين پروسه را با همين 3-0 نيمه عمر طي ميکند که از بدن دفع شود.

در مورد آيتم آخر که گفتيم 2 نيمه عمر بايد بگذرد که دارو از بدن حذف شود، شما در نظر بگيريد که فردي دارو مصرف کرده و وقتي مي خواهيم ببينيم که واقعا دارو از بدن حذف شده يا نه بايد نيمه عمر اين دارو را نگاه کنيم، مثال اگر نيمه عمر دارو 0ساعت باشد و ديروز اين دارو به بيمار داده شده قاعدتاً بايد 2-0

ساعت بگذرد که اين دارو کامل از بدن حذف شود و از اين مورد در مباحث سميت و غيره استفاده مي شود يا اينکه در بحث جرائم و پزشک قانوني و …

ما وقتي دارو را تجويز مي کنيم هدفمان اين است که برسيم به يک دوز درماني )therapeutic dose(، نه انقدر کم باشد که کمتر از حداقل ميزان غلظت مؤثر ) minimum )effective concentration باشد و نه انقدر زياد باشد که از حداقل غلظت سمي )minimum toxic concentration( بيشتر شود. ما بايد دارو را در يک بازه نگه داريم که به آن مي گوييم therapeutic window يا پنجرهي درماني.

براي رسيدن به اين دوزدرماني معموالً داروها را در دو مرحله تجويز مي کنيم در مرحله شروع، دارو را با دوز بارگذاري )loading dose( تجويز مي کنيم،مثالً براي anti-biotic therapy در بيمارستان بصورت IV يک دوز بارگذاري مي زنيم که فضاهايي که بايد توزيع شود پخششود و اين دوز قاعدتاً دوز بااليي است و volume of distribution را تحت تأثر قرار بدهد و غلظت پالسمايي هم به يک حد متعادل برسد و يک تعادلي بين پالسما و بافتهاي اطراف ايجاد شود و بعد از آن بايد دوز نگهدارنده )maintenance dose( بدهيم. پس دو دوز داريم؛ )5دوز بارگذاري )5دوز نگهدارنده معموالً دوز نگهدارنده را براي اين استفاده مي کنند که دارو را در therapeutic window يا therapeutic level نگه دارند.

فرمول loading dose چگونه محاسبه مي شود؟

loading dose تحت تأثير VD است. هرچه قدر توزيع دارو بيشتر باشد قاعدتاً شما نياز داريد که loading dose باالتر باشد بنابراين:
غلظت پالسمايي مورد نياز دارو Vd ×

زيست فراهمي

Loading Dose =

اگر حجم توزيع دارو زياد باشد قاعدتاً ما نياز داريم به loading dose باال پس بنابراين دوز ما هم باالتر مي رود ولي بايد سعي کنيم loading dose را آهسته استفاده کنيم که باعث ايجاد مسموميت نشود.

يادمان باشد که loading dose تحت تأثير clearance نيست و تحت تأثير volume of distribution است و ما ميخواهيم فضاها را پر کنيم. برعکس maintenance dose ديگر تحت تأثير volume of distribution نيست، چون volume of distribution را loading dose پر کرده است، بنابراين:
غلظت پالسمايي مطلوب clearance ×

فراهم زستي

Maintenance Dose =

براي اينکه به يک maintenance dose مناسب برسيم يا بايد داروها را با دوز باال و فاصلهي زيادتر تجويز کنيم يا بايد دوز دارو را بياوريم پايين و فاصلهي تجويز را کم کنيممعموالً. براي داروهايي که toxic هستند و احتمال مسمويت وجود دارد بايد دوز را پايين بياوريم و فاصله تجويز را کم کنيم.

وقتي ما يک دارو را به صورت خوراکي مصرف ميکنيم و اين دارو جذب ميشود به يک غلظت پالسمايي ميرسد، بايد طوري دارو را تجويز کنيم که پيک غلظت پالسمايي دارو به محدودهي toxic وارد نشود.

يک نکته وجود دارد و آن اين است که وقتي ما چند دوز از دارو را مصرف ميکنيم مثالً در first dose داروي شما به يک غلظت پالسمايي ميرسد و بعد کاهش پيدا ميکند ولي زماني که دوز بعدي را استفاده ميکنيم اين مقدار صفر نميشود چون به هر حال يک غلظتي در پالسما وجود دارد، دوز بعدي از همينجا شروع ميشود سپس باال ميرود و در نهايت کاهش پيدا ميکند. بعد از 2 نيمه عمر 2 بار که دارو را تجويز کرديم به يک وضعيتي ميرسيم که به آن steady rate ميگويند يعني از يک غلظت پالسمايي دارو ديگر پايينتر نميآيد و قاعدتاً بعد از تجويز مطلوب هم از يک غلظت پالسمايي باالتر نميرود، به اين وضعيت هم ميگويند .steady rate نکتهاي که وجود دارد اين است که بايد حتماً نگاهمان به minimum effective concentration و minimum toxic concentration باشد و دارو را در اين بازه نگه داريم.

قبالً گفتيم که حذف و دفع دارو تحت تأثير عوامل مختلف قرار ميگيرد، وقتي فردي بيماري کبدي و کليوي دارد هر سه دارو تحت تأثير قرار ميگيرد و بايد حواسمان به دوز دارو باشد و آن را تعديل کنيم، حتي بايد حواسمان به فيزيولوژي و سن فرد هم باشد. شما نميتوانيد همان دوزي که به افراد نابالغ ميدهيد به افراد بزرگسال هم بدهيد زيرا سرعت متابوليسم، حذف و … آن ها متفاوت است! و کمتر است و نياز دارد به تعديل دوز.

ما وقتي ميخواهيم فرايند حذف را بررسي کنيم چارهاي نداريم جز اينکه يک نگاهي به GFR داشته باشيم! )چون فرايند elimination در کليه اتفاق ميافتد(.

براي به دست آوردن GFR بايد clearance )سرعت پاکسازي( کراتينين را اندازهگيري کنيم. براي اينکه بفهميم بيمار ميتواند اين دارو را به اندازهي کافي دفع کند )به اندازهي فرد نرمال( clearanceِ کراتينين را اندازه ميگيرند.
حجم ادرار × غلظت کراتينين ادرار = کراتينينClearance

غلظت کراتينين پالسما

اگر به اندازهي نرمال بود ميتوانند دارو را به اندازهي نرمال به اين فرد تجويز کنند و اگر اندازهش کم باشد بايد دوز را پايين بياوريم و بايد دوز را تعديل کنيم. به اين روش )براي افراد دچار نفريت، پيلونفريت، )chronic kidney disease
× average dose کراتينين بيمار= Cl دوز اصالح شده

کراتينين نرمالCl

Normal creatinine clearance: (100 mL/min, or 6 L/h)

پس با اين فرمول اگر clearance بيمار کمتر از clearance نرمال باشد، دوز دارو بايد کمتر باشد. براي مثال: اگر clearance يک دارويي %2. توسط کليه بود و %2. توسط کبد بود و دوز يک دارو براي فرد 5.. ميليگرم بود و Cl = 5. ml/minبيمار باشد، دوز تجويزي ما چه قدر است؟

از کل اين مقدار ميزاني که توسط کبد پاکسازي ميشود، مشکلي ندارد و مثل حالت نرمال است. = 5..

5../5
100 × 20100 = 20mg / 100+20=120mg

البته ما بايد خودمان clearance کراتينين را اندازه ميگرفتيم که در آن صورت به کراتينين در ادرار و پالسما نياز بود.

يک روش ديگر هم براي ارزيابي clearance کراتينين وجود دارد و اسم آن معادلهي Cockcroft-Gault است. در اينجا فقط به clearance پالسما نياز داريم:
( ) وزن بدن × (سن (140 ? = کراتينين

غلظت کراتينين پالسما 72 ×

اگر فرد خانم باشد يک ضريب ..02 هم ميخورد.

خيليها ميگويند که Clکراتينين جوابگوي خوبي براي GFR نيست.

براي همين معادلهي )Modification of Diet in Renal Disease( MDRD وجود دارد، در اين معادله براي رسيدن به GFR نيازي به Clکراتينيننيست و مستقيماً GFR را اندازه ميگيرد.

اگر GFR فرد کمتر باشد از حالت نرمال دوز دارو را بايد تعديل کرد.

داروهاي مؤثر بر سيستم ANS

اعصاب

CNS

مغز و نخاع

SNS )سوماتيک(

ANS PNS
:ANS System شامل دو سري از اعصاب است؛ ?اعصاب حسي )آوران()محيط به مغز(
?اعصاب حرکتي )موتور()وابران( که signal را از CNS به قسمتهاي مختلف ميبرند.

)5 پاراسمپاتيک )cholinergic(

بخشِ

حرکتيِ :cholinergic اعصابي که از انتهاي عصب دوم آنها استيلکولين آزاد ميشود.

SNA )5 سمپاتيک

:adrenergic اعصابي که از انتهاي آنها آدرنالين )نوراپينفرين( آزاد

ميشود.

enteric nerve system )3

اعصاب ANS در واقع دو عصب هستند، عصب پيش سيناپسي و پس سيناپسي که يک جايي باهم link برقرار ميکنند )سيناپس(.

از انتهاي عصب پيش سيناپسي مادهاي آزاد ميشود )نوروترانسميتر( که باعث اثر بر عصب پس سيناپسي ميشود که در اغلب موارد نوروترانسميتر Ach است.