فارماکوکينتيک

فارماکوکينتيک :(pharmacokinetic(

همانطور که قبال ذکر شده است فارماکوکينتيک يعني مباحث مربوط به جذب ,توزيع ,متابوليک و دفع دارو ها.يعني در واقع فارماکوکينتيک يعني سرنوشت دارو در درمان.يعني ميخواهيم بدانيم چه اتفاقي براي بدن ميافتد وقتي که دارويي تجويز ميشود.

:The fate of drugs

اصطالح سرنوشت دارو در بدن يا the fate of drug در واقع اين را نشان ميدهد که وقتي يک دارويي تجويز شد در پروسه اول قاعدتا بايد از هر محلي که وارد بدن شد جذب خون شود.
چرا گفته ميشه گردش خون سيستميک؟چون وقتي يک دارو به صورت خوراکي مصرف ميشود از طريق وريد باب وارد کبد ميشود و در کبد توسط آنزيم هاي کبدي تجزيه ميشود و ممکنه بخش از دارو يا حتي تمام آن در کبد متابوليزه شود و به گردش خون سيستميک وارد نگردد.

مثال داروي ليدوکائين که يک داروي بي حسي موضعي است اگر به صورت خوراکي مصرف شود در کبد تحت تاثير آنزيم هاي کبدي از بين ميرود.به اين فرآيند اثر عبور اول يا first pass effect ميگويند.

به صورت طبقه بندي:

اول تجويز دارو administration:

داروها به روش هاي مختلفي تجويز ميشود:

-1خوراکي

-2تزريقي:IV-ID-IM-Subcutaneous

topical-3 )پمادها(

و يا هر روش ديگري

حال هر زماني که در هنگام تجويز دارو هدف درمان سيستميک باشد بايد دارو در مرحله بعدي جذب شود.وقتي که فرآيند جذب رخ داد و دارو وارد جريان خون شد,بايد به قسمت هاي مختلف بدن توزيع شود.
بنابرين دارو در فرآيند توزيع distribution از طريق خون به قسمت هاي مختلف بدن ميرود اما در اين قسمت نکته مهم اين است که دارو در خون به 2 صورت وجود دارد: -1فرم آزاد -2فرم متصل به پروتئين هاي پالسما که به اين دو صورت تا اطراف بافت ميرود.ولي هنگام ورود به بافت دارو بايد به صورت فرم آزاد باشد وبه صورت متصل با پروتئين نميتواند وارد بافت شود.در بافت دارو يا به بافت متصل ميشه يا نه.

گاهي اوقات دارو وارد بافت ميشه و باز مجددا redistribute ميشود و به داخل خون برميگردد و هميشه يک باالنسي بين اين دو حالت در بدن وجود دارد.

فرآيند بعدي متابوليسم است.متابوليسم عمده در کبد صورت ميگيرد)استاد به کبد کارخونه متابوليسم ميگويد(داروها توسط کبد متابوليزه ميشوند و ازبين ميروند و به اين صورت اثر دارو کم ميشود.

بعد از اينکه فرآيند متابوليسم انجام شد ,دارو بايد از بدن دفع شود.زيرا براي هميشه نميتواند در بدن بماند.لذا دارو يا دفع و يا حذف ميشود.))excretion or elimination ارگان اصلي دفع کليه است.البته اغلب دارو ها توسط کبد نيز دفع ميشوند.استثنا هم وجود دارد که دارو از طريق روده و يا از طريق غدد عرق و غدد شيري نيز دفع شود.

به هر حال چيزي که همه متوجه آن شديم اين است که دارو وقتي وارد مناطق مختلف بدن ميشود از غشا هاي بيولوژيک بدن عبور ميکند.پس همان رفتاري را دارد که در فيزيولوژي مطالعه کرديم. يعني شبيه مولکول هاي مختلف براي عبور از غشاها از روش هاي انتشار ساده , انتشار تسهيل شده,انتقال فعال,اگزوسيتوز,اندوسيتوز و حتي پينوسيتوز تبعيت ميکند.

درباره داوهايي که از طريق انتشار منتقل ميشوند يک قانون وجود دارد به نام : fick ‘s law

طبق اين قانون سرعت عبور مولکول ها يا دارو ها از غشاهاي زيستي به عوامل مختلفي بستگي دارد:

-1اختالف غلظت بين دو طرف غشاء(:(concentration که هرچه بيشتر باشد سرعت عبور بيشتر است.

C1-c2

-2ضريب نفوذ پذيري (permeability coefficient( هر چقدر بيشتر باشد سرعت عبور نيز بيشتر است.

?نفوذ پذيري به عوامل زير بستگي دارد:

)1حالليت دارو

)2موقعيت دارو

)3سايز دارو

)4ميزان يونيزه و غير يونيزه بودن دارو.که در يونيزه بودن امکان delivery از يک سمت غشاء به طرف ديگر کمتر است.

-3مساحت غشاء:هرچه بيشتر باشد احتمال عبور و سرعت عبور بيشتر است.

-4ضخامت غشاء:هرچه کمتر باشد احتمال عبور بيسشتر است.مثال دارو ها از ريه بيشتر جذب ميشوند زيرا ضخامت غشاء کمتر است.

فرمول : fick ‘s law

؟؟دارو بيشتر از معده جذب ميشود يا روده؟؟:روده:زيرا مساحت غشاء بيشتر است.

**نکته:تنها راه درمان ديابت نوع يک تزريق است.ولي تمايل زيادي براي تجويز انسولين استنشاقي وجود دارد که هنوز موفق نشده اند.

:Water and Lipid Solubility of Drugs

? بعضي از داروها داراي بار الکترواستاتيک هستند )يعني حالليت آن ها در آب بيشتر است(پس تمايل دارند از طريق polar ها يا منافذي که شرايط انتقال دارو هاي قطبي را دارند؛عبور کنند.
? بعضي از دارو ها، داروهاي حالل در چربي هستند که به واسطه ساختار شيمياييشان خيلي راحت از غشا عبور ميکنند.

? بعضي از دارو ها به هر حال از طريق کانال هاي مختلف عبور ميکنند.

? بعضي از دارو ها اسيد يا باز ضعيف هستند و ميزان جابهجايي دارو از يک طرف غشا به طرف ديگر به pH محيط بستگي دارد.

ما علت چيست؟

چون در يک قانون کلي…

– دارو هايي که اسيد ضعيف هستند در محيط بازي به صورت يونيزه در ميآيند و چون در حالت يونيزه مولکول بزرگ ميشود امکان عبور دارو از غشا کمتر ميشود.

– به همين صورت در مورد دارو هاي بازي ضعيف هم در محيط اسيدي به صوت يونيزه در ميآيند و عبور کاهش مييابد.

– دارو هاي اسيدي در محيط اسيدي غير يونيزه ميشوند و امکان جابهجايي وجود دارد.

– و دارو هاي بازي در محيط بازي غير يونيزه ميشوند و امکان جابهجايي وجود دارد.

*پس به طور کلي اگر دارو يونيزه شود امکان عبور از غشا هاي زيستي کم است.واگر دارو يونيزه نشود امکان عبور از غشا هاي زيستي هست.

حاال کجا به کار ميآيد؟

اصل استفاده از آن مربوط مي شود به رفع مسموميت دارويي است ولي افراد معتاد نيز از اين اصل استفاده مي کنند:(

-مثال:افرادي که معتاد هستند مورفين مصرف ميکنند. مورفين در واقع به صورت يک باز ضعيف است.پس وقتي که ميخواهند تست اعتياد بدهند قبل از تست آبليمو مصرف ميکنند.
اما علت:همانظور که گفته شدمورفين يک باز است وقتي که وارد کليه ميشود يک بخشي از دارو به صورت غير قطبي در ميآيد و مجدد بر ميگردد به همين خاطر نيمه عمرش معموال باالست. معتاديني که مورفين يا ترياک مصرف کند و حاال قرار است تست بدهند، آبليمو مصرف مي کنند.وقتي که آبليمو مصرف شود pHادرار )و يا pH کليه( اسيدي ميشود. باز )قليا( در محيط اسيدي به حالت يونيزه در ميآيد و در نتيجه تمام مورفيني که وارد کليه ميشود از طريق ادرار دفع ميشود. کافيست مثال چندوقت آبليمو را مصرف کنند در نتيجه هنگام تست اعتياد هيچ اثري از مورفين در ادرار ديده نميشود.

درمان مسموميت دارويي:

شما براي دارو هايي که اسيدي هستند يکي از راه هايي که بتوانيد براي دفع اين دارو ها را استفاده کنيد قليايي کردن ادرار با بيکربنات سديم است. پس شما چاره اي نداريد جز اينکه در بيمارستان فردي که با يک داروي قليايي دچار اوردوز شده را با اسيدي کردن ادرارش در دفع دارو کمک کنيد.

براي دارو هاي قليايي Detoxify کردن يا سم زدايي کردن دارو با استفاده از آمونيوم کلريد است که ادرار را اسيدي ميکنند.

:Henderson-Hasselbalch Equation

ما در مورد دارو هايي که اسيد يا باز هستند براي اينکه بفهميم چه نسبتي ز دارو در واقع يونيزه يا غير يونيزه است از يک معادله استفاده ميکنيم به عنوان Henderson-Hasselbach equation که ميگويد:
log ( ) = ?

”protonated” means associated with proton (Hydrogenion)

طبق اين فرمول ميتوانيم بفهميم مثال يک دارو مثل آسپرين که اسيدي است وقتي در يک محيط قليايي قرار بگيرد جند درصد از دارو در آن محيط ميماند و چند درصد نميماند.

اگر دارو به صورت يونيزه باشد در آن محيط trap ميشود و ميماند و اگر غير يونيزه باشد از غشا عبور مي کند و از محيط جابهجا ميشود.

اين معادله يک معادله کاربردي است که در درمان مسموميت استفاده مي شود مثال براي دارو هايي که اسيدي هستند بياييم و ادرار را قليايي کنيم با بيکربنات سديم و در مورد دارو هايي که باز هستند بياييم و ادرار را اسيدي کنيم با آمونيوم کلرايد.

روش هاي متعددي وجود دارد تا ميتوانيم از جذب دارو يا سم جلوگيري کنيم مثال در مسموميت با ديازپام، کاري که ميتوانيد انجام دهيد
.1 يا بايد از جذب سم جلوگيري کنيد که شست و شوي معده است .2 يا تجويز مادهاي که آن سم به آن متصل شود و دفع شود مثل activated charcoal )ذغال فعال(

.3 يا اينکه دفع را زياد کنيم که همراه اين روش از يک دارو مدرن مثل پروگزيمال استفاده ميکنيم که دفع از طريق کليه را زياد کند.

.4 يا روش ديگر استفاده از پادزهر داروست. مثال براي داروي ديازپام پادزهر فرومازنين (feromazenin?) است.
**در مسموميت با استامينوفن – N ? استيل سيستئين *** در مسموميت با فلزات سنگين ? شالتور فلزات سنگين جذب(:)Absorption

دارو وقتي که تجويز ميشود بايد از محل تجويز جذب سيستميک بشود پس بنابراين انتظارمان به غير از روش IV که روشي هست که جذب ما %111 است و به اصطالح به آن يک نيز ميگوييم در ساير روش ها جذب %111 نيست.

يک اصطالح داريم به نام فراهم زيستي (Bioavailibility) که با Fraction ( F، کسر( نشان داده ميشود.

پس تعريف فراهم زيستي درواقع کسري از دارو که پس از تجويز به گردش خون سيستميک ميرود است.

مثال شما وقتي که به طور مثال ??? يا ??? ميلي گرم آموکسيسيلين مصرف ميکنيد ايا تمام آن به گردش خون سيستميک ميرود؟ قاعدتاً نه. بخشي از آن توسط اسيد معده از بين ميرود،بخشي توسط کبد و بخشي از آن به بافتها مانند روده متصل ميشود در بخش فراهم زيستي اعمالي نظير جذب ناکامل دارو ،عبور کردن دارو از کبد و متابليزه شدن آن باعث ميشوند که دارو F %??% را نداشته باشد و به اين فرايند fist past metabolism ميگويند که يعني ورود دارو به کبد و از بين رفتن آن.
مثال دارو نيترو گليسيرين))NTGکه به صورت زير زباني مصرف ميشود اگر خوراکي مصرف شود قسمت عمده آن از بين ميرود و ميزان فراهم زيستي آن کاهش مييابد.

نحوه محاسبه:

اگر دارو را به صورت IV تزريق کنيم ،در نقطه صفر نمودار, F %??% است و رفته رفته غلظت پائين ميايد،اين کاهش به اين دليل است که دارو در بافتها توزيع ميشود و بخشي از آن نيز دفع ميشود و به اين دليل نمودار پائين ميايد.

يعني اگر به طور مثال ما هر 0و5 و ?% ساعت پس از تجويز دارو غلظت پالسمايي دارو را محاسبه کنيم مساحت زير نمودار که با نام area under the corve(AVC) ميشناسيم رفته رفته کم ميشود .

وقتي دارو را به صورت خوراکي تجويز مي کينم در لحظه صفر دارو به %??% نميرسد زيرا وارد شدن دارو به جريان خون سيستميک زمان ميبرد و بعد از انکه دارو به مرور زمان وارد شد نيز ديگر هرگز به نقطه صفر تزريق IV دارو نميرسد بنابراين به صورت منحنيدر ميايد. قاعدتاً مساحت زير نمودار خوراکي نميتواند به اندازهاي IV باشد)همراه کمتر است(:.

خوراکي AVC
Bioavailability = AVC(IV)

*اگر دارو مولتي دوز باشد يک قسمت از نمودار را محاسبه ميکنند.مانند شکل باال

جذب))absorbtion تحت تاثير ? عامل مي باشد:

-1روش تجويز:خوراکي-IV_SC_

?-جريان هون : رابطه مستقيم

?-غلظت دارو : رابطه مستقيم

)استاد توضيحات مختصري دادند و گفتند جدول خوانده شود )

– در حالتOral :اغلب دارو هارا شامل ميشود.

– در حالت : Sublingual or buccal دارو در دهان گذاشته مي شود و از طريق عروق دهان جذب ميشود.

– در حالت Intravenous يا داخل رگ: که داراي بيشترين concentration ميباشد

استفاده ازIV به صورت اورژانسي ميباشد

– در حالت :Inhalation به صورت اسپري استنشاقي است مخصوصاً براي respiratory disorder ها مثال آسم يا CUPD و داروهاي استنشاقي مانند هالوتان ،Ezotrol،infloran که از داروهاي مورد استفاده براي بيهوشي هستند.

– در حالت :topical که در واقع همان کرمها يا پمادها هستند.

– در حالت : Transdermal که براي دارمان سيستميک استفاده ميشود مثال گاهي اوقات patch پوستي فنتآلين براي کاهش درد استفاده ميشودو يا patch پوستي نيتروگليسيرين براي حالتي که بيمار بايد مداوم نيترگيليسيرين دريافت کند استفاده ميشود.

توزيع دارو:

فاکتور هايي که روي توزيع دارو تاثير ميگذارند مانند: %-سايز ارگان ) بافتي که دارو از آن عبور ميکند) ?-جريان خون

?-حالليت دارو)بيشتر متصل به ماکرو مولکولها يا رسپتورها ميشود( ?-اتصال که تمامي موارد فوق رابطه مستقيم با توزيع دارو دارند.

براي مورد :4 مثال وارفارين که داروي ضد انعقاد خون ميباشد، پس از استفاده به پروتئينهاي پالسمايي ميچسبد ولي با اين حال بيشترين اثرش در خون ميباشد.

*بنا براين اتصال يک دارو به رسپتورش باعث ميشود در آن فضا بيشتر بماند.*

در مورد توزيع 2 مدل داريم:

:Most comportment distribution -1 داروها اغلب در 2 بخش قرار ميگيرند: -1 درداخل خون

-2 در بخش خارج خون extravascular( بافت هاي خارج از خون(.

:One comportment distribution -2 دارو فقط وارد يک بخش ميشه، تقريبا اگر بتوانيم مثالي بزنيم داروي وارفارين فقط در خون ميماند و تمايلي به بيرون )يا خارج( ندارد.

در تزريق IV ميزان 111 Concentration درصد است پس انتظار داريم دارو بالفاصله بعد از تجويز با يک شيب بسيار زياد دارو شروع به توزيع کند و بعد از توزيع شدن به يک باالنس بين بافت ها و خون ميرسد و بعد بايک rate ثابت شروع به توزيع ميکند.

در 1-2 ساعت اول افت شديد مي کند و در بافت هاي مختلف توزيع ميشه )distribution phase( از اين جا به بعد به يک تعادل با خون رسيده و با شيب ماليم تر غلظتش پايين مي آيد و در واقع در اين مرحله دارو داره از بدن دفع ميشه که به نام فاز حذف))elimination phase مي گويند.

براي بدست آوردن نيمه عمر از اين قسمت نمودار کمک ميگيريم، نيمه عمر دارو يعني مدت زماني که غلظت پالسمايي)دوز( دارو به 1/2 ميزان قبلي خودش مي رسد مثال اگر غلظت دارويي اينجا نيم بوده در يک زماني غلظت پالسمايي ميرسه به .1/22 مدت زماني که از نيم رسيده به 1 /22 رسيده يعني 24-12=12 همان نيمه عمر دارو هستش )T1/2)

Extraction )پاکسازي(:

حذف دارو به وسيله ارگاني که خون داره از آن عبور مي کند مثال هنگامي که دارو از کبد عبور ميکند را پاکسازي مي گويند.

قدرت پاکسازي اون بافت را اصطالحا Extraction ميگن، يعني دارو با يک دوزي )غلظتي( وارد يک بافت ميشه مثال CI وارد ميشه و با غلظت CO خروجيش هست. قاعدتا انتظارمون اين هستش که 2 تا غلظت باهم متفاوت باشه که به ان ضريب Extraction ميگن.

اما در بخش توزيع ها وقتي دارويي را تجويز ميکنيم اجتناب ناپذيره که دارو در دوران pregnancy نتونه از سد جفت عبور کنه، بنابراين قاعدتا هر دارويي که تجويز ميشه احتماال ميتواند از سد جفت عبور کنه و به جنين برسد.

سوالي که مطرح ميشود اين است که کدام يک از داروها در دوران حاملگي (safeايمن( هست يا نه؟ : FDA pregnancy categories )سازمان غذا و دارو( سازمان غذا و دارو، داروها را به چند گروه تقسيم بندي کرده است و به شماي پزشک در بالين کمک ميکند تا داروي مناسب را انتخاب کنيد.

= Category A – 1 اين گروه از داروها هيچ خطري براي انسان و حيوان ندارند.

= Category B – 2 در مطالعات حيواني هيچ خطري ندارد ولي در مورد انسان اطالعات کافي نميباشد ولي باز ميشود استفاده کرد.

= Category C – 3 در مطالعات حيواني نشان داده که ميتواند Side effect باشد ولي در انسان يا گزارشي نشده يا مطالعات کافي نبوده بنابراين پزشک بايد تنها وقتي دارو را تجويز کند که ديگر چاره اي نداشته باشد، مثال شما داروهاي آسپرين-ايبوپروفن)داروهاي )n-side و … را که ضد درد ميباشند واين داروهاي مسکن همگي در گروه C و D قرار دارند.

پس دکتر چاره اي ندارد بايد اينجا بر اساس تجربه خودش و اگر خيلي UPDATE باشه ميتواند با استفاده از Tax book ها داروي مناسب را انتخاب کند مثال داروي مفناميک اسيد دارويي است که ميتواند توي short-term )يک زمان کوتاه( ازش استفاده کند.

*آنتي بيوتيک ها مثل پني سيلين- سفالوسپورين ها کال در گروه Bهستند که safe ميباشن اما داروي تتراسايکلين در گروه D ميباشد.

= Category D – 4 شواهدي وجود دارد که در انسان امکان ناهنجاري مادرزادي وجود دارد.

= Category X – 5 مطلقا نبايد استفاده شود اگر استفاده بشه منجر به ناهنجاري ميشود مانند داروي کليندامايسين

FDA = Category NA or N -6 آنها را در هيچ گروهي قرار نداده است بنابراين تا موقعي که هشداري FDA نداده ميتوانيم استفاده کنيم.

متابوليسم دارو

اصطالح متابوليسم يا biotranformation يعني تغيير شکل زيستي، اين نشان ميده که متابوليسم فقط به اين معني نيست که دارو فقط متابوليزه بشه و غير فعال بشه.
Biotranformation يعني دارو وارد کبد ميشه تحت تاثير آنزيم هاي کبدي قرار ميگيره يه فرآيند رخ ميده تغيير شکل پيدا ميکند .

اين تغيير شکل در اغلب موارد منجر به غير فعال شدن دارو ميشه ولي گاهي اوقات ممکنه دارو تازه فعال بشه. گاهي اوقات دارو ما فعال هست وارد کبد ميشه تغيير شکا هم ميده، متابوليسم حاصل از متابوليسم فعال هست )دارو فعاله( گاهي اوقات دارو وارد کبد ميشه توسط آنزيم هاي کبدي متابوليزه ميشه ولي تغيير پيدا ميکنه به يک متابوليسم سمي و باعث مسموميت دارويي ميشه.

-1 بنابراين همونطور که خدمتتون عرض کردم گاهي اوقات متابوليسم دارو منجر به termination آن ميشود، يعني فعاليت دارويي تمام ميشه و در اغلب موارد هم به همين صورت است: مثل داروهاي sympathomimetic/ phenothiazine گاهي اوقات دارو اصطالحا فعال نيست و به صورت پيش دارو prodrugs ميباشد، دارو بعد از ورود به کبد ) کال بعد از ورود به بدن( فعال ميشود، مانند داروي levodopa دارويي است که براي بيماري پارکينسون استفاده ميشود.دارو وارد بدن ميشود و به دوپامين تبديل ميشود ودوپامين براي درمان پارکينسون استفاده ميشود. چون دوپامين نمي تواند وارد مغز شود ما از پيش ساز آن يعني Levodopa استفاده ميکنيم. لوودوپا ايزومر چپ دوپاست. سپس دوپا به دوپامين تبديل مي شود. يا مثال داروي ( Minoxidil دارويي که براي درمان فشار خون استفاده مي شود.( وقتي وارد بدن مي شود به مينوکسيديل سولفات تبديل شده و فعال مي شود.

بعضي از داروها وارد کبد ميشوند و بعد از متابوليسم کبدي به يک ماده ي سمي تبديل مي شوند. مثال استامينوفن که يک داروي safe و پرمصرف است در عين حال يک سم کبدي است . در حالت طبيعي )دوز پايين( استامينوفن بعد از مصرف توليد متابوليت هاي سمي مي کند و بعدا detoxification صورت ميگيرد و ماده ي سمي حذف مي شود. ولي اگر استامينوفن در دوز باال مصرف شود))overdose ممکن است باعث نکروز سلول هاي کبدي شود و حتي در صورت شست وشوي معده و دفع استامينوفن ممکن است عارضه اي جبران ناپذير ايجاد شود.

حذف دارو : يعني اينکه شکل فعال دارو در خون، بافت يا محل گيرنده وجود نداشته باشد .

توجه : متابوليسم با حذف کامال متفاوت است .چون گاهي اوقات در فرايند متابوليسم يک دارو حذف نمي شود بلکه ممکن است به يک متابوليت فعال ديگر تبديل شود .

بعضي از دارو ها بدون اينکه متابوليسمي روي آنها صورت بگيرد حذف مي شوند . اين دارو ها ممکن است از کبد بگذرند ولي در نهايت به صورت دست نخورده وارد ادرار مي شوند . مثال پني سيلين، ليتيوم و …… .

عمده ي متابوليسم در کبد و توسط هاي آنزيم هاي کبدي انجام مي شود.

بعضي از داروها در خون و توسط آنزيم هاي خوني متابوليزه مي شوند . مثال اگر جنس دارو استر باشد ، استراز هاي خون دارو را مي شکنند. بعضي دارو ها در ديواره معده متابوليزه مي شوند مثل الکل .

بعضي از دارو ها وارد کبد مي شوند و در کبد يک فرايندي روي انها صورت مي گيرد و متابوليت حاصل توسط کليه دفع مي شود . بعضي دارو ها به طور مستقيم و دست نخورده توسط کليه دفع مي شوند . در کبد دو فاز متابوليسم وجود دارد .

فاز اول : در فاز اول کليه ي فرايند هاي اکسيداسيون ، احيا ، هيدروليز و دآميناسيون توسط آنزيم ها رخ مي دهد . مثال آنزيم هاي سيتوکروم p450 و يا آنزيم هاي mixed function oxidase موجب اکسيده شدن دارو ها مي شوند و دارو يا به همين صورت تحويل کليه داده مي شود و يا اينکه دارو وارد فاز دوم مي شود .

فاز دوم : فازي است که در آن يک مولکول محلول در آب مثل گاليسين ،استات ،سولفات، گلوتاتيون، استيل و متيل به متابوليت حاصل از فاز اول اضافه مي شود ) addition يا .) conjugation اين دارو يا به صورت محلول در مي آيد يا غير فعال ميشود و در نهايت از طريق کليه دفع مي شود .

جدول مربوط به فاز دوم کبدي)جدول زير( مهم است.

نکته جدول : در تشخيص و بررسي تومور غده ي آدرنال مي توان از متابوليت هاي متيله شده ي اپي نفرين در ادرار استفاده کرد.

سرعت متابوليسم:

سرعت متابوليسم در انسان هاي مختلف متفاوت است . سرعت متابوليسم در جامعه هاي مختلف متفاوت است.

به اين فرايند ژنتيک پلي مورفيسم مي گويند. مثال خيلي از داروها توسط سيتوکروم p450 که ساب تايپ هاي مختلفي دارد متابوليزه مي شوند. سيتوکروم p450 از نوع 3A4 در جوامع مختلف بيان متفاوتي دارد. بنابراين متابوليسم داروها هم قاعدتا بايد متفاوت باشد. در اين صورت مبحث فارماکوژنوميک مطرح ميشود. مثال ديگر کدوئين است. کدوئين در بدن بعضي افراد اصال جواب نميدهد چون آنزيم مربوطه براي متابوليسم در اين افراد وجود ندارد.

گاهي اوقات تجويز داروها ميتواند متابوليسم را تغيير دهد. بعضي از داروها مي توانند آنزيم هاي کبدي را القا کنند. بعضي از داروها مي توانند آنزيم هاي کبدي را مهار کنند. مثال داروي فنيتوئين و يا فنوباربيتال که براي درمان صرع استفاده مي شود. وقتي شما به عنوان يک پزشک براي يک مريض صرعي فنوباريبيتال با دوز کم تجويز ميکنيد بايد مريض را fallow کنيد. زيرا ممکن است بعد از 6 ماه اين مقدار دوز براي بيمار جواب ندهد چون اين دارو آنزيم هاي کبدي را القا ميکند و در نتيجه متابوليسم خودش را باال مي برد و بعد از مدتي اثر دارو را کم ميکند.

در مورد ژنتيک پلي مورفيسم استثناهايي وجود دارد مثال در يک جامعه ي ثابت مثل ايران بعضي از افراد ژني مثال با توارث اتوزومي مغلوب دارند که باعث تفاوت در متابوليسم دارو مي شود.مثال معروفش استري به نام سوکسيلين کولين است. اين دارو در يک شل کننده ي عضالني است و در بخش بيهوشي بيمارستان ازش استفاده مي شود. مدت اثر duration of action اين دارو حداکثر 2 الي 11 دقيقه است. دارويي ست که سريع اثر ميکند و سريع اثرش از بين مي رود. بعضي افراد آنزيم سوکسيلين کولين استراز پالسمايي ) = زودوکولين استراز = بوتيريل کولين استراز ( را ندارند و يا کم دارند. از آنجايي که اين آنزيم مسئول متابوليسم اين دارو است در صورت نبود يا فقدان فرد از حالت شلي عضالني بيرون نمي آيد.گاهي اوقات برخي افراد ممکن است حالت paralysis و يا فلجي نسبي بعد از تزريق اين دارو پيدا کنند.

داروي ايزونيازيد ، هيدراالزين و پروکاييناميد بايد استيله شده و دفع شوند. سرعت استيالسيون در جوامع مختلف متفاوت است. در بعضي از جوامع که slow acetylator هستند مثل اغلب امريکايي ها ميزان متابوليسم دارو در آن ها نسبت به ايراني ها کمتر است بنابراين دوز مصرفي شان نيز کمتر است.

در روند اکسيداسيون نيز گاهي اوقات ژنتيک پلي مورفيسم رخ ميدهد و آنزيم هايي که مسئول اکسيداسيون بعضي از داروها هستند ممکن است از نظر ژنتيکي متفاوت باشند. مثل داروي کلوپيدوگرل که يک داروي ضد انعقاد است ، داروي کومارين که از مشتقات وارفارين است، متفورمين که يک داروي ضد ديابت است و داروي دکسترومتورفان که يک داروي ضد سرفه است.گاهي اوقات ممکن است برخي افراد به طور ژنتيکي به اين داروها پاسخ ندهند.

تجويز داروهاي مختلف ممکن است موجب استفاده شود بحث enzyme induction و Interaction يا تداخل شود.اگر چند دارو به صورت همزمان enzyme inhibition ممکن است مطرح شود.

: enzyme induction يعني القاي آنزيم هاي کبدي توسط برخي داروها مثل فنيتوئين و فنوباربيتال. در اين صورت متابوليسم خود اين داروها و داروهايي که متابوليزه مي شوند تحت تاثير قرار ميگيرد. ممکن است همزمان با مصرف يک دارو مثل فنيتوئين از يک داروي ديگري هم استفاده شودکه متابوليسم داروي دوم را تحت تاثير قرار بدهند و بنابراين غلظت پالسمايي داروي دوم کم شود. در اين صورت مجبوريد دوز مصرفي دارو را باال ببريد.

بعضي داروها سيتوکروم P450 رو القا مي کنند مثل کاربامازپين) داروي ضد صرع( ، فنيتوئين ، ريفامپين ، الکل و سيگار. افرادي که سيگاري هستند الغر هستندزيرا مصرف مرتب سيگار آنزيم هاي کبدي را القا ميکندو در نتيجه متابوليسم بيشتر مي شود. اگر کسي Heavy Smoker باشد ممکن است دارويي که مصرف ميکند

با سرعت بيشتري تجزيه شود بنابراين غلظت پالسمايي نسبت به افراد طبيعي و نرمال ممکن است پايين تر باشد.

در مورد الکل هم همين اتفاق ميفتد. دوز مصرفي دارو در افرادي که به الکل اعتياد دارند هم بايد بيشتر باشد زيرا الکل هم القا کننده ي آنزيم هاي کبدي است بنابراين غلظت پالسمايي دارو را کم مي کند.

: enzyme inhibition ممکن است بعضي داروها آنزيم هاي کبدي رو مهار کنند مثل سايميتيدين که معروفترين و اولين مهارکننده گيرنده هاي هيستامين است و يک داروي ضد اسيد معده است.وقتي کسي مرتبا سايميتيدين مصرف کند آنزيم هاي کبدي او مهار مي شوند و طبيعتا متابوليسم دارو ها در وي تحت تاثير قرار مي گيرند. به دليل همين مشکالت آريتيدين ، فارماتيدين و …… جاي آن را گرفتند.

مهارکننده ي گليکوپروتئين روده اي :گاهي اوقات بعضي از مهارکننده هاي گليکوپروتئين P )يک سري پروتئين حامل هستند که در سلول هاي مختلف وجود دارند از جمله دستگاه گوارش.

شما وقتي دارويي مصرف ميکنيد اين دارو وارد دستگاه گوارش شما مي شود. دارو مجددا به لومن بر ميگردد و در واقع موجب تعديل دوز مصرفي دارو مي شود . اما اگر شما از يک مهارکننده ي گليکوپروتئين استفاده کنيد عمال ميزان جذب دارو را باال مي بريد.

سايميتيدين ، آميودارون و فورانوکومارين ) موادي که در گريپ فروت هستند( اينها ميتوانند موجب مهار آنزيم هاي کبدي مي شوند. حتي داروي کتوکنازول که يک داروي ضد قارچ است . به خاطر همين يک عارضه يکي از side effect هايي که وجود دارد عمال به خاطر مهار انزيم هاي کبدي است و به خاطر همين امروزه کتوکنازول امروزه بيشتر به صورت موضعي براي درمان بيماري هاي قارچي استفاده مي شود. هم چنين داروي ريتوناوير که براي درمان ايدز استفاده مي شودهم مهارکننده ي شديد آنزيم هاي کبدي هستند. به جدول هم نگاه بيندازيد.

مثال سايميتيدين با اثر بر روي ايزوآنزيم هاي يک آ دو ميتواند متابوليسم استامينوفن و کلوزاپين را تحت تاثير قرار دهد. گليکوپروتئين P در سلول هاي مختلفي وجود دارد از جمله دستگاه گوارش.

سلول هاي سرطاني باعث رفالکس دارو به خارج از سلول يا محيط مي شود .يجورايي باعث تعديل دارو در محيط مي شود. بنابراين در سد خوني مغزي و سلول هاي سرطاني و دستگاه گوارش وجود دارد. اگر شما از مهارکننده هاي گليکوپروتئين P استفاده کنيد غلظت دارو در آن سلول زياد مي شود. براي مثال مهارکننده هاي گليکوپروتئين P مثل وراپاميل ، ميبفراديل و فورانوکومارين اينها موجب مهار اين پروتئين مي شوند و موجب افزايش غلظت پالسمايي دارو مي شوند. بنابراين وقتي اين داروها که به عنوان مهارکننده ي گليکوپروتئين p هستند را استفاده کنيم اين امر مي تواند تداخل داشته باشد با ديگوکسين ، سيکلوسپورين و ساکوايناوير . نکته : اگر گريپ فروت همراه با ديگوکسين استفاده شود به خاطر مهار گليکو پروتيين P موجب افزايش دوز ديگوکسين و موجب سميت آن مي شود.

متابوليسم سمي:

گاهي اوقات يک متابوليت ايجاد مي شود که سمي است مثال معروف اين قضيه استامينوفن است. استامينوفن در دوز معمولي هيچ اتفاقي براي بدن ايجاد نميکند . چون 52 درصد آن بعد از تجويز بدون اينکه از فاز اول رد شود مستقيم وارد فاز دوم متابوليسم کبدي مي شود و با اتصال به گلوکرونيک اسيد و سولفات دفع مي شود. 2 درصد استامينوفن در حالت طبيعي وارد فاز اول مي شود ، اکسيده شده و تبديل به يک متابوليت سمي به نام N-acetyl-p-benzoquinoneimine توسط آنزيم P450 بدن براي مقابله با اين مسئله گلوتاتيون را توليد ميکند . گلوتاتيون به NAPQ متصل مي شود و حالليت در آب آن را زياد ميکند و دفع مي شود. اگر به هر علتي متابوليت ناشي از استامينوفن زياد توليد شود و يا بدن نتواند به اندازه کافي گلوتاتيون توليد کند ، سطح NAPQ زياد مي شود و به سلول هاي کبدي حمله ميکند و موجب نکروز آنها مي شود.

اگر overdose با استامينوفن اتفاق بيفتد ، بدن نميتواند گلوتاتيون کافي توليد کند و در نتيجه مسموميت رخ مي دهد و سلول هاي کبدي از بين مي روند. در اين فرد بايد از آنتي دوت استامينوفن به نام N استيل سيستئين که احيا کننده ي گلوتاتيون است و سطح گلوتاتيون را باال مي برد و در نهايت موجب غير فعال شدن متابوليت سمي حاصل از استامينوفن مي شود ، بايد استفاده کرد. در افرادي که بيماري کبدي دارند چون سطح گلوکورونيک اسيد ، سولفات و گلوتايتون کم مي شود ، احتمال مسموميت با استامينوفن بيشتر است. بناابراين دوز مصرفي استامينوفن در افرادي که هپاتيت دارند و يا مشکالت کبدي دارند بايد کمتر باشد. از طرفي در افرادي که الکليسم هستند هم احتمال مسموميت با استامينوفن بيشتر است. چرا؟؟؟؟؟؟

چون الکل فعال کننده ي آنزيم هاي کبدي است و مقدار بيشتري استامينوفن ) بيش از 2 در صد(وارد فاز دو کبد مي شود و تحت اثر انزيم هاي P450 قرار ميگيرد و توليد متابوليت سمي ناشي از الکل زيادتر ميشود. و موجب مسموميت ميگردد. بنابراين دو گروه افراد در معرض بالقوه مسموميت با استامينوفن هستند:

-1 افراد الکليسم -2 افرادي که هپاتيت و يا ساير مشکالت کبدي را دارند.

نکته يک : حذف مترادف دفع نيست . حذف يعني ناپديد شدن فرم فعال دارو از جريان خون ، محل اثر و به طور کلي بدن . گاهي اوقات ممکن است دارو حذف شده باشد ولي دفع نشده باشد . براي داروهايي که متابوليزه نمي شوند حذف معادل دفع است.

دفع اغلب از طريق کليه انجام مي شود ولي خيلي از داروها هستند که از جاهاي مختلف دفع مي شوند. يکسري از طريق مجاري صفراوي وارد روده مي شوند و از طريق دستگاه گوارش دفع مي شوند . يک سري دارو ها از طريق ريه دفع مي شوند. دفع اصلي گاز هاي استنشاقي مثل هالوتان از طريق ريه است.

نکته دو: ناپديد شدن دارو از جريان خون يا پالسما مترادف با از بين رفتن اثر آن نيست. زيرا دارو وارد بافت هدف شده و به گيرنده اتصال پيدا کرده و سيستم Effector را فعال کرده است و اين اثر سيستم افکتور باقي مانده است. مثال معروفش : Phenoxybenzamine است که در درمان تومور فئوکروموسيتوما ) تومور آدرنال ( استفاده مي شود. ممکن است يک ساعت پس از تجويز دارو غلظت پالسمايي دارو خيلي پايين باشد ولي اثر دارو تا 44 ساعت باقي بماند.

انواع حذف : -1 درجه ي صفر -2 درجه ي يک

همه ي داروها به استثنا سه دارو از حذف درجه ي يک تبعيت مي کنند . الکل ، فنيتوئين و آسپيرين از حذف درجه صفر تبعيت ميکنند.

سوال: اگر دوز داروي تجويزي بيشتر باشد ، مقدار دفع بيشتر مي شود يا نه؟؟؟؟؟

جواب: در حذف درجه ي اول ميزان حذف متناسب با دوز تجويز شده است. حذف سه داروي مذکور ارتباط با ميزان دوز تجويز شده ندارد. به عبارت ديگر ظرفيت آنزيم هاي بدن براي حذف ثابت است مثال الکل .

ظرفيت بدن براي متابوليزه کردن الکل درهردوزي يکسان است و به خاطر همين است که مسموميت با الکل رخ ميدهد.چون اگرالکل از يک حدي زياد شود, چون ظرفيت متابوليسم بدن براي الکل ثابت است {حذف درجه صفر }در صورت overdose فرد دچار مسموميت با الکل ميشود.

One thought on “فارماکوکينتيک

  • سپتامبر 6, 2019 at 10:55 ب.ظ
    Permalink

    دید گاهی من در باره معلو مات دوایی است
    چون مسلکم است.

    Reply

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *